大奉打更人里面骂人的诗暴躁少女免费看高清电视剧_四川少女免费观看高清电视剧推荐简介-APP,现在即下载,新用户还送新人296礼包。重生之念妆咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
我被迫成为小玩具测试员小说
小学生怎么挤出白色分泌物
九一麻花传剧mv在线看免费
国产尺码和欧洲尺码表2022
77777亚洲和欧洲尺码表
少女bilibili哔哩哔哩免费
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
57岁女人一摸就明显衰老
∏opha1080phd
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
9i制作厂麻花
免费网站在线观看大全电视剧
春香草莓和久久草莓的区别
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
成品人和精品人的区别9点中
とても痛い痛がりたい歌词
扦插bb的好处和坏处
ysl千人千色t9t9t9t9t9mba图片
日本大学学校aaaaa
www.yyyy.gov.cn
姐姐片多多免费高清电视剧叶
9.1国产nba
鲁鲁射和鲁鲁的区别
狼人加鲁鲁兽天赋
zoom与人性zoom2区别
错一道题项我十下
原声舌吻
世界b美大赛图片
9.1九,玄黄
www.3358.gov.cn
大地影视中文资源6
4444444免费观看在线播放电视剧
新婚妻子被社长盯上丈夫却浑然
17.c起草网登录入
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
一品国精和二品国精的出处和背景
在公交车上被蹭出水了可以报警吗?需
b站9.1视频
口球+手铐+脚铐+十字扣
嫂嫂让小叔子帮忙生孩子视频
14岁刚发育的小笼包
9.1传媒制作
紫龙插花芯放水果
双腿扛到肩膀上姿势叫什么
小洞洞想吃火腿肠的视频
把78放进i3的游戏
www.77888.gov.cn
坤坤寒进桃子里免费歌词
4399欧美电视剧免费观看大全
пopho
日亚m码是日本的还是中国的
男生进入的那一刻内心变化
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
老公咬我小头头疼了好几天
y31成色好的y31
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
妻子长途客车上的轮杆
欧美动物人物ppt
美国大片又大又好看的ppt
小肚子灌得鼓鼓的还往外凸
开鲁798视频
男男免费观看高清完整版电视剧
暴躁老女人免费观看电视剧
国产x9x9x9x9x9x任意槽的
男生女生搞困困
www.51.gov.cn
beeg18+日本高清
b站暴躁少女csgo视频
成品人和精品人是一个牌子吗
荧戴上自安小玩具调到10档
少女b站服
www.3358.gov.cn
欢迎回家海角论坛
9·1短视频安装不限速
一个上添下边一个下边念
yeezy350v2亚洲配色
17.c17起草视频
《黄花闺女》完整版
小烧货几天不弄了会坏
亲姐弟戴上避孕套可以同房吗
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
麦子交换2正版免费
大地8中文在线观看免费版高清
国际免费b站
大地资源二中文在线观看动漫
b站大全永不收费免费下载软件吗
私は私を爱しています怎么写
大地资源二免费观看高清版下载
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
外国大扔子视频播放
今日大瓜每日大赛往期
日本大片又大又好看的ppt模板免费下
他的手渐渐地也开始不安分起来
一杆长枪直入两扇门
9.1破解版.apk变态版:解
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
zztt黑暗传送门2024
少女18岁免费观看高清电视剧
gai在线观看免费高清
男生的困困塞女生的困困
老公每次都弄到嗓子眼
9·1短视频樱花
已满i8进入i3秒入7y7y
兽兽门完整版视频完整版在线
x0xox0x0xoxoxoxo20区别
无敌神马影视影院在线
巨大黑属和巨大黑属的区分
上司威胁妻子开除丈夫
大地资源二中文在线影视观看
小鲜肉吃小鲜肉的大logo小蓝
4399在线观看免费高清电视剧
私は私を爱しています怎么写
破戒和尚每晚停不下来(小耳朵)
黄金网站免费大全入口
工地夫妻晚上交换工作好吗
今夜很长想把你做进我的梦里
二次元隐藏部位清新照片
免费+精品+国产在线看喉
麻花传剧mv无痕免费
yeezy350v2亚洲配色
老婆眼睛蒙上换黑人
男人困困塞女人困困
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一
b站推广网站入口2024的推广形式
樱花私人电视剧在线看免费
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
来真正的狗配人真人
红莲两瓣夹玉柱的精髓是什么
www.yyyy.gov.cn
人间水蜜桃免费观看电视剧
暗夜九.1.1最新版本更新内容
9.1短视频的免费用和费用区别
“特殊军营”by紫陌
4444444在线观看免费高清电视剧dds.123
少女たちよ在线观看电视剧动漫
ebay亚洲站登录入口
少萝吃钢筋视频
几几寒进桃子里
黑瓜网-每日大赛+反差
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
老公不在小叔子当老公
水蜜桃唇蜜嘟嘟唇是桃花吗
大地资源二中文在线观看下载
金枪刺破桃花蕊,紧闭双唇暗皱眉
weyvv国产的suv视频
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
www.77888.gov.cn
三个富婆轮流上阵是哪一年
一杆枪勇闯无底洞
日本csgo大姐姐awp多少钱黄
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一
《少女3》高清
老公你好棒啊我好爱你
星空影院在线观看全集免费高清视频
满18岁送纸巾的注意事项
51吃瓜网最新消息今天
18岁初中生免费播放电视剧
免费9·1大全
三年在线观看免费高清大全
摸着大扔头视频
狗配人视频大全
已满18点此进入i3i3
麻花传mdr国语免费版
扛枪冲进两扇门
大78穿13
8888888888免费观看在线电视剧
四个和尚寺庙接种
鲛绡帐内一撞一冲的意思
亚洲第一大综合区的就业前景
女人一旦尝到黑人的心理变化
大叔好想你今夜无人入睡
初三小奶奶视频大全
爸爸viciusss幼儿小女孩
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
两个男生互摸对方的头发
b站未满十八岁可以接广告吗
暗夜九.1.1最新版本更新内容
9·1免费观看完整版高清
九十九夜xbox360
停电插班花txt小说
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
苍老师《家访老师》视频
妻子长途客车上的轮杆
他的舌头像小蛇在我的幽谷里
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
爱丫爱丫兄妹在线影院电视剧
欧美大片logo大全
又大又长又租又大的房子叫什么歌名
9.1传媒制作
今夜も母まおんでしょうかい歌词
乖分开我会温柔
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
腹肌小奶狗的裤子里面的东西
免费网站高清观看素材软件
暴躁老阿姨csgo最强武器搭配
器材室轮-j-(1)
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
哔哩哔哩适合夫妻看的电视剧
黑科网今日黑科独家爆料
麻花传沈娜娜mv
w17c起草视频
s调m的26种调法视频
夫の前でふざすな中字怎么写
免费观看已满十八岁播放电视剧
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一7乐
床上108种扦插方法
77777亚洲和欧洲尺码表
快拨出天我是你母亲最火的歌
合卺欢1到50回
只有几根带子遮住重要部位
狂野少女高清免费观看第14集
老板办公室办公桌顶着会议桌
麻花传剧创mv免费观看夏晴子
日本水蜜桃身体乳的美白效果
17cc吃瓜网最新爆料新闻
人马杂配mv美国版
紫龙插花芯放水果
哔哩哔哩高清免费观看
xxxxxl19d18-19的内容
老婆眼睛蒙上换黑人
鲁鲁日得得干将
宝贝感受到它在爱你了吗怎么回答
妈妈你真棒插曲快来救救我电影美利
9.1短视全免费
九十九夜xbox360
50岁阿姨大人免费观看电视剧
b站怎么进入
暴躁少女15岁免费观看电视剧
幼儿小马拉小车视频
欧亚大观大鲁阁和鲁班阁哪个好
成色蓝莓18k
乳首ゃぼっちゃんねん的英文
男生把困困放到女生困困里在
麻花传沈娜娜mv
麻花传沈娜娜mv
免费观看已满十八岁电视剧中下载
45岁老阿姨喷了三次尿素乳膏
精产一二三产区划分标准
千人千色yslt9t9t9的
妈妈和女婿免费播放电视剧
9.1短视全免费
一杆长枪直入两扇门免费日剧
国产一线二线三线女装品牌大全
初中女生光溜溜身子拉屎视频
7777影院免费观看电视剧小别离
人犬兽人免费完整版_第1集
私は私を爱しています怎么写
错一题下面查一支笔啊哈
老款暴躁妹妹csgo
小肚子灌得鼓鼓的还往外凸
飘雪日本高清免费观看电视剧
9|在线观看免费高清电视剧狂飙
aaaaabbbbbb级是什么等级
www.888888.gov.cn
二人世界高清视频播放
17·c18起草片
国产一曲二曲三曲的读音
天美麻花高清在线看电视剧
考试阴部乳头皮带抽肿家规
在逛街时突然打开震动开关
bibibi+哔哩哔哩
宝贝今天可不可以不带小雨伞
午马影视免费观看电视剧大全
偷偷在线观看免费的电视剧最新
麻花传mdr国语免费版
成品人和精品人的区别三
免费csgo暴躁少女
十大免费网站推广入口
只有一根绳子遮住重要部位
17c吃瓜网官网最新进展
可儿的奶水喂爸爸吃可以吗
17c.c-起草html的背景
桃花源洞口荒草萋萋无忧
大地资源中文在线观看免费版高清
男生把困困进老师困里
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
日本windowsserver片人易社
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
坤坤寒进桃子里在看歌词
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
日本水蜜桃身体乳正品推荐
快一点慢一点上一点下一点歌曲
快拨出天我是你母亲最火的歌
暴躁老奶奶免费观看电视剧
幼儿小马拉小车视频
欧美动物人物ppt
成都私人情侣免费观看电视剧大全最
乳夹+口球+捆绑+触手+无尽
能不能在办公室干事你电视剧
妻子长途客车上的轮杆
欧美iphonexsmax性能评测
二人生产豆浆全程免费视频
无敌神马影视影院在线
老款暴躁妹妹csgo
低喘+闷哼+律动+舒服吗
成品ppt网站大片入口链接
beeg18+日本高清
9.1成长小视频
五一吃瓜传送门
晃来晃去的大扔子
四川bbbbbbnbbbm发展潜力
少女配狗1-12集全集
黑暗爆料在线观看免费高清
妈妈がだけの母さん歌曲
大学时和对象有多疯狂知乎
闺蜜老公把我压在怀里
蘑菇tv官网进入
坤坤寒进桃子里在线看歌词,被窝里
臭小子姨妈腰快断了视频播放
免费网站在线观看大全电视剧
妈妈好棒插曲背后的故事
扛枪冲进两扇门
∏opha1080phd
把78放进i3效果对比
《特殊面试》中字
穿越到x开放的世界
9.1.1爆料网
天美传媒春节相亲之孟孟
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
星空传媒天美传媒有限公司
黑瓜网-每日大赛+反差
暴躁少女csgo视频播放
17c.c-起草html的背景
麻花影视在线观看电视剧电影大全免费
人野兽马狗猪大全人
b站推广入口2023mmm
5252b电视影片免费人数
【恶魔的道具】(1-5)
姐姐片多多免费高清电视剧大全
吃雪白的扔子视频大
老婆眼睛蒙上换黑人
大姨姐晚上让你张开嘴歌词完整版
小扫货水喷出来的时候是漏气吗
大地8中文在线观看免费版高清
7777影院免费观看电视剧小别离
小扫货水喷出来的时候是漏气吗
免费进入b站哔哩哔哩
51cg1.fun怎么打开页面
男生困困进女生困困洞视频
凸轮间谍女厕2023最新消息
www.3344.gov.cn
满i8点此i3秒进入7y7是什么
尿到你肚子里好不好
xsmax国产
6969电视影片免费人数在线观看
成色18k.8.35mb黑莓
老公醉酒妻子被朋友欺负
一杆长枪直入两扇门
吴梦梦的mv在线观看
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
72式插杆电影免费播放
趴在玻璃窗做好不好的危害
暴躁少女csgo最新更新内容
欧美适合夫妻二人观看的家庭剧
暴躁老妈的csgo模式详解
狗zoom和人类zoom哪个好电影
欧美大片ppt免费大全
适合夫妻二人看的电影可以下载吗
红莲两瓣夹玉柱最经典四句话
情欲如火如饥似渴适合什么人做
csgo暴躁妹妹玩法及规则详解
黑少女观看免费版高清
555电影
二人世界高清免费观看完整
老公在床上总是把我咬的伤痕累累
9.1成长小视频
成品人和精品人的区别三
把78放进i3的游戏
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
又黑又密又大又圆像什么
白俄罗斯少女2免费观看
已满18岁从此进入带好纸巾的时代
少女韩国免费观看高清电视剧八戒
人马猪狗驴高清视频大全
拔小萝卜免费观看全集电视剧
九·幺.9.1
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
老公尿到你肚子里好不好
x老b和xb的区别
独家爆料网免费爆料
assfissigbigpics
暴躁妹妹高清免费观看电视剧视频
巨大黑属和巨大黑属的区分
高中篮球体育飞机chinese的背景和意义
病弱美人被坏种肝烂了
亚洲l码和欧洲m码的区别
把坤坤赛季水蜜桃在线看歌词
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
女生胸前两颗大大的包是什么
17·c13起草视频
苏软软汆肉的日常花卷
郁绍庭突然拔根退了出去总裁
一线产区和二线产区的品牌定位
燕氏被四个和尚播种过吗四合一
大地资源二中文在线观看下载
18岁初中生免费播放电视剧
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
黑桃m8u3
www.988.gov.cn
2024年十大免费网站推广入口
凸轮间谍女厕2023最新消息
zoom与牛性胶zoom区别
麻花传mv在线观看免费高清电视剧大全
b站未满十八岁可以接广告吗2024
とても痛い痛がりたい歌词
小孩把钢筋喂给班主任视频
暴躁妹妹高清免费观看电视剧视频
三亚私人高清影院的更新情况
他缓慢而有力的往里挺送细写句子怎么写
黑桃m8u3
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
weyvv国产的suv视频
暴躁少女15岁免费观看电视剧
中国小鲜肉gary2023的歌词
扌喿辶畐的详细经过
19岁暴躁少女csgo免费观看
成年免费观看完整电视剧
17.c-起草口在
csgo暴躁少女内购破解版
欧美xbox与iphone性能对比
缅北14may18_xxxxxl56e特殊含义
大地影视中文资源7
做aj的视频
m灌肠训练一天
成品ppt网站大片入口
圆滚滚的大扔子视频在线观看免费
日本csgo大姐姐awp多少钱黄
水声从他们结合处传来
精品人和精品人的区别在于
绑在柱子用毛笔刷花缝
麻花天美星空无限免费观看电视剧
免费csgo网站
小南流眼泪翻白眼害羞图片
找双手捧着两座山峰的小说
已满十八岁看的免费观看电视剧
男生把困困塞女生坤坤里
随着马奔跑项弄嗯嗯嗯歌曲
9.1传媒制作
成品游戏网站入口免费游戏
17·c13起草视频
夜夜欢好高+h
女生喂男生吃小头头
とても痛い痛がりたい歌词
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
大地影视中文资源6
将老婆的眼睛蒙上换人
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地在
暴躁少女免费看高清电视剧
中国小鲜肉gary2023的歌词
做到双眼失焦双男主
7k7k电影免费播放
四川少女b站2023电影
妻子去旅行被黑鬼2男主介绍
csgo暴躁妹妹与logo对比
国产db624色谱柱88690
51今日大瓜+每日大赛往期内容
偷偷在线观看免费的电视剧最新
二次元隐藏部位清新照片
丫头腿高一点小叔的笔趣阁
一杆长枪直入两扇门义勇
吃雪白的扔子视频大
b站大片
成色18k.8.35mb蘑菇
成色18k.8.35mb蘑菇
把78放进i3在
暴躁姐姐bgm国语版
免费b站在线观看人数在哪破解版
9.1成长小视频蘑菇视频
日产mv和欧美mv哪个适合新手
家庭摄像头拍摄夫妻日常
伊甸乐园免费通道入口官网
免费b站看大片真人电视剧的软件
军舰上的空姐法国1982电视剧
低喘+闷哼+律动+舒服吗
国际私处选美大赛2024最新消息查询
姐姐片多多免费高清电视剧叶
成品免费的视频软件有哪些好用
光溜溜美女图片视频素材大全
大地中文9在线观看免费版电视剧
国产免费观看高清电视剧
大姨姐晚上让你开张嘴歌词完整版
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
用你的舌头搅拌着我的舌头歌词
三个人玩黑白配有几种可能
免费csgo暴躁少女
当着老公的面被维修工欺负
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
晃来晃去的大扔子
大肚孕妇2在线观看免费版高清
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
军舰上的空姐法国1982电视剧
丰润岳伦和丰润岳伦的区别
姐姐片多多免费高清电视剧叶
w17c起草视频
蘑菇tv官网进入
快拨出天我是你母亲最火的歌
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
ysl水蜜桃口红5337
无情扌喿辶畐的出
一杆长枪直入两扇门
二人生产豆浆全程免费视频
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
一摸下添下一摸下句是啥
14岁一字马露唇形照片
www.3358.gov.cn
13000部幼儿视频的背景故事
销魂视频79820883的出处和背景
17岁暴躁少女csgo免费观看
9.1网站nba在线观看
成色18k1.8811.7v官网18k1.8811.7v
东北娘们国语版免费播放
臣卜木曹扌圭亻畐猛
男生困困放到女生的困困里
星空无限传媒免费观看电视剧
正版9.1免费版
男生的困困到女生困困里视频免费
とても痛い痛がりたい谐音
男生困困进女生困困洞视频
18+freemmd
4444444免费观看在线播放电视剧
欧洲人与动物胶配方大全图片
www.ahadj.com
老师的两个大馒头叫什么
无人区在线高清免费看电视剧
蘑菇mogu2.6.0版本官网
成品网站图片大全
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
扛枪冲进两扇门
把78放入i3手机
来真正的狗配人真人
哔哩哔哩网站免费进入
人马杂配mv免费播放在线播放第一季
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
老公拿狗给我配
日本mv与欧美mv的区别
9:1成长视频
女友太漂亮干了一天就不累
在我的花园里要燥起来歌词
用笔把自己抠水里会怎么样
小宝贝你真棒呜呜呜这首歌
暴躁少女4免费观看高清电影
原声舌吻
ysl口红水蜜桃色号8223
爸爸开女儿小包视频最新消息
b站大片
春香草莓和久久草莓的区别
嘿我的宝贝宝贝你今天的妆很ok
嫂嫂让小叔子帮忙生孩子视频
2024年十大免费网站推广入口
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
上司威胁妻子开除丈夫
14岁一字马露唇形照片
911反差大赛-每日大赛
9.1免费入口
大地8中文在线观看免费版高清
男生把小困困进男生困里
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
9.1动漫视频
快拨出我是你母亲的歌曲播放电影
美丽的小蜜桃1之恶魔的报复
zoom与人性zoom2区别
怎么那么紧要我的命
老少配xbxbxbxbxb
九·幺.9.1
暗黑吃瓜网官网蘑菇
中文在线字幕观看电视剧hd
伊甸园2025直达入口音响价格
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
又大又长又租又大的房子叫什么歌
b站大片
欧美大片ppt免费ppt
may18_xxxxxl56eduwindows如果不
国产剧爱丫爱丫免费观看
x7x7x7任意噪入口切换路线
扛枪冲进两扇门
www.zzq.gov.cn
已满十八带好纸巾从此转人新闻
∏0ph0b1080phd4k
美国大片又大又好看ppt
被老公上司连续七天不工作怎么办
初二学生小馒头视频
【全息游戏】美人xp的开发日常
琪琪在线影院电视剧免费
今夜も母まおんでしょうかい歌词
暴躁少女免费看高清电视剧
小南躺床上流白色黏液怎么回事
s调m的26种调法视频
黑又硬巴斯狂砍原型人物是谁
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
9.1网站nba在线观看
已满i8进入i3方法
女朋友的妹妹id
www.3344.gov.cn
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
精子喷了一脸顿时双腿发软顺口溜
兽兽门完整版视频完整版在线
ysl千人千色t9t9t9t9t9mba图片
美国人免费观看高清电视剧的软件
三亚私人高清影院的更新情况
噼里啪啦国语在线观看
人马猪狗驴高清视频
b站大全永不收费2023入口在哪
老师的两个大馒头叫什么
人犬兽人免费完整版_第1集
暴躁姐姐国语版bgm推荐
国外免费b站在线观看人数统计
51今日大瓜每日大赛往期内容
无人区高清电影免费观看
少女韩国免费观看高清电视剧八戒
原来神马琪琪在理论中的角色分析
矮马和人配的视频
高潮是mamamama的韩文歌
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
人犬兽人在线观看免费完整一
女人忍受不住晚上寂寞的表现
老bwbwbwbwbw最简单回答
被浇灌的日常(n)作者:今又澄海
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
在我的花园里要燥起来歌词
とても痛い痛がりたい歌词
日本水蜜桃身体乳正品推荐
hot+moms+videos
51cg1.fun怎么打开页面
x7x7x7任意噪入口连接设置
看日韩大片ppt免费ppt
双男主高清mv大片
9·1成长视频蘑菇视频
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
人口兽猪马狗第1集
晃来晃去的大扔子
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
15岁初中生免费播放电视剧青岛木马
闺蜜老公把我压在怀里
口球+手铐+脚铐+十字扣
暗夜9.1.1.1官网入口免费
成全高清免费观看mv
72式插杆电影免费播放
男生困困放入男人困困
天美麻花星空高清mv播放音乐
在线观看国产免费的电视剧
巨大黑属和巨大黑属的区分
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
md换母闹元宵猜灯谜视频苏秦
日本windowsserver片人易社
九一麻花传剧mv在线看免费
男生把困困放在女生困困视频高清
麻花传剧原创mv九九九
在逛街时突然打开震动开关
国产少女免费观看电视剧字幕
女人老了大阴脣的变化
欧洲尺码和亚洲码是3d还是2d
干爹你真棒插曲在线观看
555电影
手攀高耸的巨峰
女人老了大阴脣的变化
暴躁老姐的csgo心得分享
77777免费观看电视剧大全
9i制作厂麻花
一次又一次把她送上人生巅峰
成品ppt网站大片入口链接
沉迷黑人在出租屋的应对措施
黑暗蘑菇17c官网入口
舌吻伸舌头原声不带歌
已满i8进入i3秒入7y7yxx
www.133.gov.cn
免费已满十八岁在线播放电视剧日剧
他强而有力的律动让我快乐的作文
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
开会也一直放里面老板
9·1短视频安装不限速
腰部下沉进入动起来的近义词
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
美国第2黄冈站
夫の前でふざけるな怎么读
皇上上朝被百官轮流欺负
成全在线观看免费完整的
黑科网今日黑科最新
4399在线观看免费高清电视剧
少女免费观看高清电视软件
二人生产豆浆全程免费视频
已满十八岁看的免费观看电视剧
三个人玩黑白配有几种可能
嫂嫂让小叔子帮忙生孩子视频
干别人老婆还当面打电话
暴躁老奶奶免费观看电视剧
辶喿辶骑乘位
不是说蹭蹭吗?
已满十八从此转入伊犁园
手攀高耸的巨峰
onlyfans徐雅每日大赛
17.c-起草网登录
体罚学生戴1.2cm的永久脚镯
在线观看免费高清视频大全追剧
小学生怎么挤出白色分泌物
星空影院在线观看全集免费高清视频
妈妈大片ppt免费
五一吃瓜传送门
少女十八岁国产免费观看高清电视剧
日产mv和欧美mv哪个适合新手
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
少女b站服
床上插杆的108种方法
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
www.xjxjxj18.gov.cn
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
9.1,破解版
y31成色好的s31正品
成品人和精品人的区别9点中
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
老师错一题少一件衣服怎么办
乳夹+口球+呜呜+挠脚心文章
17.c起草网登录入
9.1成长视频蘑菇视频
暴躁妹妹csgo高清
成品大香伊煮是日本产的吗
www.zjzjzjzjzjy.gov.cn
想几个男人一起论我
17c.5c-起草口
大78插i3和i5哪个好
缅北14may18_xxxxxl56e特殊含义
凸轮间谍女厕2023最新消息
小孩配老太太视频
名门闺秀玉容紧致液h
黄金网站9.1免费网站入口
小马拉大车妈妈真实视频
《深入浅出》在线观看
少女配狗1-12集全集
樱花在线观看免费高清电视剧荣耀
红莲两瓣夹玉柱的精髓是什么
5566好久不见mv
《丈夫的部长到访:家中酒宴》日剧
1819岁日本macbook
牝口一紧一松吮裹之状后面一句
圆滚滚的大扔子视频在线观看
暴躁少女免费观看全集高清
成色18k.8.35mb菠萝
噼里啪啦电影在线观看免费高清
噗呲噗呲muamua啊是什么歌
17c.cmo永久网名
51每日大赛校园大赛
assfissigbigpics
绑在柱子用毛笔刷花缝
x老b和xb的区别
精华区与一线产区的区别
满18岁带好纸巾从此转折人生
成品网站1688入口网页版怎样选择
再也不敢跟福建朋友说“我想吃海鲜”了...... | 4天前 |
深金哈哈哈哈哈哈哈 |
网络热门“智熄”视频鉴定(68)— 乌镇水底下的超级计算机 | 6天前 |
《崩坏:星穹铁道》「2024星铁LIVE」演唱会官方录播完整版 |
制作夺走生命的吊坠,一诺想害人? | 9天前 |
制作夺走生命的吊坠,一诺想害人? |
好几万人看我洗澡,怪害羞的… | 6天前 |
老板让五一假期搞点动静出来!不知道这动静老板满意吗 |
我,就是下水道的光! | 8天前 |
长辈刻在DNA里的东西 |
看好了!一生只能使用一次的 白手起家β | 7天前 |
仆人:美味的蓝莓小蛋糕!!〖白白剧场〗 |
穿越到远古时代,结果开局就一堆霸王龙骑士? | 7天前 |
一口气看完动画版变态小说《十宗罪》20个真实事件改编的案件,一个比一个变态,可结局却值得反思! |
恶魔轮盘 M C 版!但「吃蛋糕」就会...? | 9天前 |
一口气看完动画版变态小说《十宗罪》20个真实事件改编的案件,一个比一个变态,可结局却值得反思! |
快叫你朋友来看倒霉蛋挑战 | 1天前 |
【宋亚轩】“你就是那唯一,我会永远爱你”宋亚轩深情演绎《蝴蝶》 |
河南说唱之神阿卡贝拉正式版!"他们是孤独的 认的是命"《工厂》 | 1天前 |
当我在漫展吹角色的主题曲 |