大奉打更人里面骂人的诗黄金网站9.1免费入口下载_黄金网站91免费入口直接观看在线看完整中文版简介-APP,现在即下载,新用户还送新人597礼包。日鸣要当叛忍吗知乎咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
ae做片段视频
臣卜木曹扌圭畐黄
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
侍候部长的妻子中字怎么写
极品大学生
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
成品短视频app源码的价格维特
状元郎日日挨擒的出处和背景介绍
能不能在办公室干事你电视剧
无敌神马影视影院在线
扛枪冲进两扇门
b站推广网站2024最新版免费
日本大片ppt免费
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
腰部下沉进入动起来的近义词
人马猪狗驴高清视频
とても痛い痛がりたい歌词
男生把困困进老师困里
17c.cmo永久网名
麻花星空天美mv免费观看电视剧
我已满十八岁免费观看电视剧最新一
b站推广网站2024最新版免费
www.6188.gov.cn
宝贝今天可不可以不带小雨伞
51cg1.fun怎么打开页面
小学生自愈扣出桨的三个基本原则
年下小狼狗(1v1)吃醋
小孩配老太太视频
女人老了大阴脣的变化
幼儿bb
两个人磨枪射精属于高危吗
国产一线二线三线女装品牌
男生把小困困进女生定眼里
舌吻伸舌头原声不带歌
星空无限传媒免费观看电视剧
www.csgo8.com
妈妈がだけの母さん歌曲
www.crm.8888888.wwwcrm8888
随着马奔跑项弄嗯嗯嗯歌曲
成色18k1.8811.7v官网18k1.8811.7v
他强而有力的律动让我快乐的作文
zoom与动物zoom合作项目
毛坯房阳台干售楼女销售
aaaaabbbbbb级是什么等级
小南躺床上流白色黏液怎么回事
少女初恋吃小头头视频免费播放
嘟噜嘟噜嘟噜blackpink
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
在公园里和男朋友跨坐接吻的好处
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
成网站python
成全在线观看免费完整的
姐姐片多多免费高清电视剧叶
军舰上的空姐法国1982电视剧
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
zoom与动物zoom
7777777免费观看电视剧推荐
《朋友的妈妈4》中字头歌词是什么
人间水蜜桃免费观看电视剧
梦梦到粉丝家实战免费
睡过一次了女朋友再也不一起住了
老款暴躁妹妹csgo
暗黑猎奇外网入口
www.133.gov.cn
免费+精品+国产在线看喉
【全息游戏】美人xp的开发日常
国产又好看的特效大片
十大免费网站推广入口
床上108种扦插方法图片
三亚私人高清影院品牌加盟电话
17·c18起草片
免费观看已满十八岁电视剧动漫双男
日本大片又大又好看的ppt模板
亚洲第一综合区的就业情况
主题大赛-每日大赛-吃瓜爆料每日大赛
高一点低一点快一点慢一点歌词
男人困困塞女人困困
男人把困困放到女人的困困里
母にだけの爱いたい简谱图片
星空无限传媒免费观看电视剧
男生让女生跪下张嘴代表什么
男生困困进女生困困洞视频
免费b站看大片真人电视剧的软件
日亚m码是日本的还是中国的
狂辶喿扌畐
中字《喝醉的丈夫被结城送回家》剧
b站9.1视频
51今日大瓜+每日大赛往期内容
俄罗斯zoom人与zoom2区别
亭亭玉立国色天香八戒
男生困困放到女生的困困里
1尿到0的直肠里
满18岁带好纸巾从此转折人生
9·1短视频安装不限速
哔哩哔哩高清免费观看
b站推广网站2024最新版免费
男生把困困塞女生坤坤里
gai在线观看免费高清
两个人做aj的技巧视频教程
男人团困放在女人困困里
亲亲抱抱拔萝卜
www.xjxjxjxj48.gov
www.2339.gov.cn
csgo暴躁妹妹玩法及规则详解
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
把78放入i3手机
怎么那么紧要我的命
亚洲组合九九艳阳天
免费+精品+国产在线看喉
适合夫妻晚上看的爱情电视
原来神马琪琪在理论中的角色分析
欧美大片ppt免费2023
蘑菇tv官网进入
小妇人在线观看免费版电视剧
沈芯语老师家访麻花视频
鲁鲁日得得干将
17c网名免费网站
床上108种扦插方法图解
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
嘟噜嘟噜嘟噜blackpink
www.5566.gov.cn
男生的困困到女生困困里视频免费
妹妹受不了我听到你再叫是什么歌
www.crm.8888888.wwwcrm8888
男生把困困放在女生困困视频高清
老师奖励学生打一节课游戏
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
黑桃m8u3
免费b站在线观看人数在哪破解版
亚洲经典一区二区三曲爱妃记歌词
boss凶猛老公喂不饱十月初
吃爸爸大吉吧父子原文出处
男生把小困困进男生困里
暴躁少女免费观看全集高清
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
唐三对宁荣荣狂暴输出的
6969电视影片免费人数在线观看
满18岁送纸巾的注意事项
www.3344.gov.cn
出差被最讨厌上司夺走的相似电影
www.s9mr.gov.cn
男生把困困塞女生困困里
麻花传剧创mv免费观看
金毛和女主人合体
女性开过苞后最明显的变化
三年成全免费观看大全在线观看
b站大片在线观看tvb
成全高清免费观看mv
国产少女免费观看电视剧字幕
兽兽门完整版视频完整版在线
小妇人在线观看免费版电视剧
狗配了人后多久才不疼不叫
三亚在线观看免费高清电视剧软件
尿到你肚子里好不好
星空无极限mv国产剧哪里能看
男生把困困塞进女生坤坤里+电视剧
吃大白扔子视频
老公牛影院免费观看电视剧的优点
器材室轮-j-(1)
zoomkool牧场视频猪
原始社会性开放
不是说蹭蹭吗?
家有三个媳妇陈淑蓉婆媳关系解析
9.1免费版下载安装怎么安装
已满18点此进入i7i7
美丽的小蜜桃1之恶魔的报复
臭小子姨妈腰快断了视频播放
臣卜扌喿扌圭辶畐直接看
onlyfans徐雅每日大赛
免费+精品+国产在线看喉
free+anal+xxxhd
臣卜木曹扌圭亻畐猛
窝窝影院在线观看免费播放电视剧
妈妈がだけの母さん歌曲
9·1短视频安装不限速
美国特色疗养院1980
亭亭玉立国色天香八戒
60岁阿姨大人免费观看电视剧
小烧货几天不弄了会坏掉吗
外国大扔子视频播放
大白兔上的两颗葡萄的图片
www.se5.gov.cn
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
石头剪刀布输看隐私的部位
精产一二三产区划分标准图片
do时不堪入耳的话的
错一题c10下
www.97cao.gov.cn
天美麻花星空高清mv播放音乐
人犬兽人免费完整版_第1集
桃花源洞口荒草萋萋无忧
辶喿辶骑乘位
燕氏被四个和尚播种过吗四合一
三个叔叔齐上阵
在我的花园里要燥起来歌词
一二三产区的价格区别
男生说我是天生的炮架子相关话题
星空无极限mv国产剧哪里能看
17c.c-起草html的背景
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
少萝吃钢筋视频
公么无耻要求中韩双字的意思
乳夹+口球+捆绑+触手+无尽
www.xjxjxj18.gov.cn
水声从他们结合处传来
我和你老公谁更棒
老公装醉看我和别人在一起
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
果冻传染煤片久久不消毒
精产一二三产区划分标准
满18岁带好纸巾从此转折人生
17c.5c-起草口
光溜溜美女图片视频素材大全
老婆加入激战2群芳的祝福语
男生的困困到女生困困里视频免费
17c.cmo永久网名
少女初恋吃小头头视频免费
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
春香草莓和久久草莓的区别
天美麻花高清在线看电视剧
吃爸爸大吉吧父子原文出处
年下小狼狗(1v1)吃醋
暴躁老阿姨csgo最强武器搭配
冲破那层薄膜的阻碍
17·c19起草者是谁
黑暗蘑菇17c官网入口
小肚子灌得鼓鼓的还往外凸
男生把困困进女生困困里
女婿一会叫妈一会叫阿姨是什么歌
黄金网站9.1免费网站入口
四个和尚寺庙接种
日本大片ppt免费
暴躁老姐的csgo心得分享视频
8848高清电影电视剧免费看
免费观看在线高清电视剧
摸着大扔头视频
精二和精一区别
国产一曲二曲三曲的读音
暗黑吃瓜官网入口免费
一枪战三母2-1免费观看央视网
女生喂男生吃小头头
嘿我的宝贝宝贝你今天的妆很ok
五一吃瓜全网最快最新杭州
三人互换麦子
男生困困放到女生的困困里
狗配女人宝典视频
19岁暴躁少女csgo免费观看
成人韩国三色眼影
又黑又密又大又圆像什么
色母tpu和子色母abs的区别
大姨姐晚上让你开张嘴是什么歌
пopho
公共汽车上的轮杆
交换第一次
美国14may18_xxxxxl56endian的起源
精华区与一线产区的区别
亚洲码和欧洲码的尺码
狗配了人后多久才不疼不叫
床上108种扦插方法图解
把78放入i3免费
男男免费观看高清完整版电视剧
暴躁老阿姨csgo最强武器搭配
女高中生挨穿日常从小开始
中文在线观看免费高清第三季预告
9.1国产nba
成色18k1.8811.7v官网18k1.8811.7v
稀缺资料小车拉大马
九九影院在线观看电视剧
男生让女生跪下张嘴代表什么
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
三叶草gy3332
噼啪啦噼啪啦叭叭叭啦叭
已满i8进入i3秒入7y7y
男生把小困困进女生定眼里
丁香花五月激动的心情怎么写
班长哭了能不能再抠游戏里面的钱
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
噼里啪啦免费观看高清完整版
男生把困困放在女生困困视频高清
《特殊面试》中字
臣卜扌喿扌圭辶畐直接看
女生胸前两颗大大的包是什么
麦子交换2正版免费
男生把困困进女生困困里
星空无限传媒免费入口nba
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
飘雪日本高清免费观看电视剧
女高中生挨穿日常从小开始
呱呱爆料网每日爆料
weyvv国产的suv视频
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
一二三产区的价格区别
免费csgo暴躁少女
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
男生把困困塞女生坤坤里
y31成色好的y31
满i8请点此i3进入7y7更新
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
少女b站激活码
x老b和xb的区别一区
四川bbbbbbnbbbm发展潜力
zoomkool牧场视频猪
绑在柱子用毛笔刷花缝
小南流眼泪翻白眼害羞图片
几天不见怎么这么湿
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
51今日大瓜+每日大赛往期内容
csgo暴躁少女内购破解版
世界b美大赛图片
在线观看国产免费的电视剧
9.1免费版抖音安装包
中字《喝醉的丈夫被结城送回家》剧
麻花传剧创mv免费观看夏晴子
7777777亚洲和欧洲尺码表
暴躁少女免费看高清电视剧
宝贝感受到它在爱你了吗怎么回答
美女被捆绑绳子穿过下体+勒胸
鲛绡帐内一撞一冲的意思
腰部下沉进入动起来的近义词
黑少女观看免费版高清
找双手捧着两座山峰的小说
пopho
大地影视中文资源7
共享2v2+h
公愆憩止痒玉米地有保质期吗
女朋友的妹妹id
坤坤寒进桃子里在看歌词
糖心传mv在线看免费观看电视剧
他的手渐渐地也开始不安分起来
扛枪冲进两扇门
9·1成长视频蘑菇视频
18+freemmd
满i8点此i3秒进入7y7
爱丫爱丫兄妹在线影院电视剧
国产一线二线三线女装品牌大全
男生的困困塞女生的困困
72式插杆电影免费播放
51今日大瓜+每日大赛往期
巨大黑属和巨大黑属的区分
beeg18+日本高清
《列车上的轮杆》
www.xjxjxj18.gov.org
m灌肠训练一天
六年级男孩吃六年级女孩的脚
亲嘴后衣服全扔了
www.aaa.gov.cn
人与动物ppt免费模板大全
苏软软汆肉的日常花卷
星空无限传媒免费入口nba
51吃瓜群众网热心的朝阳群众在
像马达一样撞击
ggy钙2024浪小辉最新消息
睡过一次了女朋友再也不一起住了
9.1快看安装不限速
我的好媳妇dj
y31成色好的s31正品
男生让女生跪下张嘴代表什么
暴躁妹妹高清免费观看电视剧视频
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
星空无痕mv免费观看麻花影视
成品人与精品人的思维导图
中国成熟iphone的性能评测
床上扦插的正确方法
zoom与牛性胶zoom区别
9.1手抓大雷5分钟
暴躁少女4免费观看高清电影
蘑菇mogu2.6.0版本官网
大地资源二免费观看高清版下载
吴梦梦的mv在线观看
男生把困困进女生困困里
【恶魔的道具】(1-5)
把腿抬高放上墙好吗
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
7k7k影院免费观看电视剧大全
日本windowsserver片人易社
www.988.gov.cn
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
少女b站服
ae做片段视频
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
少女b站在线观看免费动漫电视剧
紫龙插花芯放水果
50岁阿姨大人免费观看电视剧
欧美适合夫妻二人观看的家庭剧
儿媳妇陈婷和宋佳佳
家有三个媳妇陈淑蓉婆媳关系解析
b站大片
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
暴躁少女bgm在线观看
成品游戏网站入口免费游戏
9-1短视频
人犬兽人免费完整版_第1集
蘑菇短视频app免费版本下载
www.9988.gov.cn
天堂に駆ける向天堂奔去歌词
《列车上的轮杆》
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
千人千色yslt9t9t9的
初三小奶奶视频大全
将军如狼喂不饱_(佛小七)
男生女生搞困困
男在床上躺着下体一阵一阵疼
桃花源洞口荒草萋萋无忧
五月丁香亭亭玉立的意思
又大又长又租又大的房子叫什么歌名
摸摸大扔子图片真实
9.1nba免费视频
穿越到x开放的世界
在老公旁边给他戴帽子
亚洲第一大综合区的就业前景
《深入浅出》在线观看
14may18_xxxxxl56edu409歌曲
9.1九,玄黄
大地影视中文资源7
成全在线观看免费高清电视剧
下面的小嘴又饿了
小孩喂姐姐吃巴雷特
他的手游走在两座山峰
天堂1妖精9魅能带几个宠物
免费b站在线观看人数在哪里破板
瑜伽儿媳的绣感
【全息游戏】美人xp的开发日常
无风险9.1免费破解版
51今日大瓜+每日大赛往期
成品人与精品人的思维导图
b站未满十八岁可以接广告吗
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
只有一根绳子遮住重要部位
原声舌吻
今夜も母いいだいに的意思
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
免费csgo暴躁少女
妈妈がだけの爱いたい歌词
破viciusss幼儿小女孩
独家爆料网免费爆料
男生把困困塞女生困困里
四川少女b站2023电影
床上扦插的正确方法
两个人脱了一起洗澡会怀孕吗
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
2024年十大免费网站推广入口
老bwbwbwbwbw最简单回答
将军如狼喂不饱_(佛小七)
成色18k蓝莓
已满十八岁免费观看电视剧十八岁
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
成品人与精品人的思维导图
蘑菇视频nba
今夜很长想把你做进我的梦里
红莲两瓣夹玉柱的精髓是什么
哔哩哔哩高清大片免费观看
少女第一次做ae视频技巧
暴躁老奶奶免费观看电视剧
zoom与人性zoom的区别t266cc
b站推广入口2023mmm
狂辶喿扌畐
伊春园2022直达进入
暗夜9.1破解版
已满18岁从此进入带好纸巾的时代
老公咬我小头头疼了好几天
《深入浅出》在线观看
暴躁老奶奶免费观看电视剧
男男免费观看高清完整版电视剧
宝宝下面湿透了还嘴硬疼怎么办
b站2024入口已更新
错一道题项我十下
17·c19起草者是谁
伊甸乐园免费通道入口官网
aaa免费观看电视剧
麻花影视在线观看电视剧电影大全免费
蘑菇mogu2.6.0版本官网
x7x7x7任意噪入口连接设置
无人区在线观看免费高清电视剧狂飙
哔哩哔哩在线看免费观看视频
正确口咬视频
我已满十八岁免费观看电视剧最新一
日本mv与欧美mv的区别
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
嗯嗯哼哼哼哼哼哼哼哼这是什么歌
拔不出来了怎么办
精产一二三产区划分标准图片
ysl水蜜桃口红5337
17·c1起草
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
无人区在线观看免费高清电视剧狂飙
小宝贝你真棒呜呜呜这首歌
妈妈你真棒插曲免费观看
csgo暴躁少女高清观看
csgo暴躁妹妹玩法及规则详解
吃雪白的扔子视频
妈妈你真棒插曲免费观看
成色18k.8.35mb黑莓
9.1动漫视频
臭小子姨妈腰快断了视频播放
大地资源二在线观看免费版电视剧
大叔好想你今夜无人入睡
宁波蜜桃文化传媒有限公司招聘
黄金网站9.1免费网站入口
美女被咬小头头视频大全集
15岁初中生免费播放电视剧青岛木马
啊也啊也嘟噜嘟噜嘟噜
偷偷在线观看免费的电视剧最新
公共汽车上的轮杆
燕氏被四个和尚播种过吗四合一
国际免费b站
大象狼人加鲁鲁兽天赋
老款暴躁妹妹csgo
扦插bb的好处和坏处
人间水蜜桃免费观看电视剧
吃雪白的扔子视频大全在线观看
扦插bb的好处和坏处
蘑菇mogu官网版更新内容
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
小妹妹大棒棒免费观看电视剧
国产x9x9x9x9x9x任意槽的
中文字幕+乱码+中文字幕17c
csgo暴躁少女内购破解版
国产x9x9x9x9x9x任意槽的
17c.c-起草html的背景
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
weyvv国产的suv视频
停电插班花txt小说
哔哩哔哩适合夫妻看的电视剧
男生把女生qq放在一起的原因
红莲两瓣夹玉柱最经典四句话
名器+系统+多人+高cH
www.xjxjxjxj48.gov
妈妈你真棒快来救救我
男生把困困塞进女生坤坤里+电视剧
石头剪刀布输看隐私的部位
4399欧美电视剧免费观看大全
老公咬我小头头疼了好几天
国产剧爱丫爱丫免费观看
销魂视频79820883的出处和背景
2024年十大免费网站推广入口
夜夜欢好高+h
老公尿到你肚子里好不好
透明女仆服装开裆连体衣
ysl姨妈色w86适合黄皮么
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
9.1动漫视频
年下小狼狗(1v1)吃醋
偷偷在线观看免费的电视剧最新
国产少女免费观看电视剧下载大全
9.1免费版抖音安装包
妻子在丈夫面前被快递员欺负
坤坤寒进桃子里在线看歌词,被窝里
x老b和xb的区别一区
丘丘人频繁把申鹤焯出白水
漂亮儿媳妇中字头和公字头意思
zoom与牛性胶zoom区别
人犬兽人免费完整版_第1集
中国小鲜肉gary2023的歌词
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
天堂1妖精9魅能带几个宠物
成色18k.8.35mb蘑菇
臣卜木曹扌圭亻畐猛
小房间传来不堪入耳的声音知乎
水声从他们结合处传来
哔哩哔哩高清大片免费观看
老板办公室办公桌顶着会议桌
日本大学学校aaaaa
60岁阿姨大人免费观看电视剧
onlyfans徐雅每日大赛
少女十八岁国产免费观看高清电视剧
17.c1起草视频
乳首ゃぼっちゃんねん的英文
9.1成长小视频蘑菇视频
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
学生妹高清版免费观看电视剧漫画
美国大片又大又好看ppt
摸着大扔头视频
17c.c-起草html的背景
闺蜜老公把我压在怀里
女人一旦尝到黑人的心理变化
丫丫影院免费观看电视剧高清
一摸下添下一摸下句是啥
小南躺床上流白色黏液怎么回事
国际私处选美大赛2024最新消息查询
51今日大瓜+每日大赛往期内容
列车上的轮杆
麻花传mdr国语免费版
欢迎回家海角论坛
蘑菇在线观看免费高清电视剧
do时不堪入耳的话的
情欲如火如饥似渴适合什么人做
舌吻伸舌头原声不带歌
大地资源二在线观看免费版电视剧
女人尝试到更粗大的心理变化
共享女儿的桃花源的寓意和象征
只有几根带子遮住重要部位
蘑菇在线观看免费高清电视剧
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
吃大白扔子视频
停电插班花txt小说
77777亚洲和欧洲尺码表
黄金网站9.1免费入口下载
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一
9.1nba免费视频
17.c-起草口在
少女十八岁国产免费观看高清电视剧
噗呲噗呲muamua啊是什么歌
九十九夜xbox360
同学的母亲中字id
《玉浦困之初入桃花之风雨山应》观
暗夜9.1破解版
合卺欢1到50回
已满十八岁看的免费观看电视剧
zoom与牛性胶zoom区别
b站2024入口已更新
∏opha1080phd
他的手慢慢下移来到三角地区
大象一区和二区sci区别
老板办公室办公桌顶着会议桌
夜夜欢好高+h
少女たちよ在线观看电视剧动漫
乳胶衣后开到腰+裆部拉链好穿么
穿越到x开放的世界
乳夹+口球+捆绑+触手+无尽
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
开鲁798视频
幼稚的小妹儿免费观看第二季
樱花私人电视剧在线看免费
巨大黑属和巨大黑属的区分
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
美国大片又大又好看的ppt
金枪刺破桃花蕊,紧闭双唇暗皱眉
9.1免费入口
哔哩哔哩在线看免费观看视频
一杆长枪直入两扇门
18+freemmd
妈妈蓬蓬牦户图片欣赏
漂亮儿媳妇中字头和公字头意思
欧美大片ppt免费大全
他强而有力的律动让我快乐的作文
乳胶衣后开到腰+裆部拉链好穿么
17每日大赛热门大瓜往期内容
做aj的视频
成品人与精品人的区别是什么
努力适应他的尺寸
www.133.gov.cn
国外大片又大又好看的电视剧
黑暗蘑菇17c官网入口
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
臣卜木曹扌圭亻畐猛
狂野少女2哔哩哔哩免费观看
大地资源二高清在线观看播放
www.3358.gov.cn
摸着大扔头视频
飞机上空姐免费高清原声奔跑
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
舌吻哼哼唧唧原声不带歌哔哩哔哩
把腿抬高放上墙好吗
weyvv国产的suv视频
星空无限mv国产剧苏畅
偷偷在线观看免费播放电视剧大全
老公装醉看我和别人在一起
暴躁少女1-100
午夜星空免费观看全部电视剧最新
free+anal+xxxhd
免费csgo网站
已满18点此进入i3i3
暴躁姐姐国语版bgm推荐
三年大片免费高清哔哩哔哩
【全息游戏】美人xp的开发日常
夫の前でふざすな中字怎么写
圆滚滚的大扔子视频在线观看
麦子交换2正版免费
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
大叔好想你今夜无人入睡
国外大片又大又好看的电视剧
白色脚上满满白精华液9岁能用吗
www.8x8x.gov.cn
低喘+闷哼+律动+舒服吗
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
csgo暴躁少女内购破解版
他的手慢慢下移来到三角地区
免费版安装9.1免费版免费观看
在老公旁边给他戴帽子
久旱逢甘霖(父女)笔端
得到超级肉禽系统的维他柠檬茶
免费观看大片哔哩哔哩
暴躁少女15岁免费观看电视剧
www.xjxjxjxj48.gov
星空影院在线观看全集免费高清视频
成全高清免费观看mv
女生到达巅峰时的声音音频
无人一区二区区别是什么红桃色
暴躁少女csgo高清观看方法
初三小奶奶视频大全
少女b站在线观看免费动漫电视剧
4444444在线观看免费高清电视剧dds.123
wow亚洲服有永久60级么
麻花传剧原创mv在线看高清
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
17·c19起草视频
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
五姑娘影院在线观看免费版电视剧
18+freemmd
亚洲组合九九艳阳天
无情扌喿辶畐的出
gai在线观看免费高清
51大瓜大赛往期精彩片段
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
绝品姐姐免费观看在线播放电视剧
女友太漂亮干了一天就不累
干爹你真棒插曲在线观看
苏软软汆肉的日常花卷
五一吃瓜传送门
老少配xbxbxbxbxb
9.1入口nba在线观看免费
天堂1妖精9魅能带几个宠物
国产db624色谱柱88690
怎么那么紧要我的命
同学的母亲中字id
好看的imax大片在线
瞒着上司和夫人在办公室如何相处
x老b和xb的区别
拔不出来了怎么办
菠萝蜜在线观看免费播放电视剧
免费已满十八岁在线播放电视剧日剧
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
《朋友的妈妈4》中字头歌词是什么
被浇灌的日常(n)作者:今又澄海
男人用困困怼女人困困
缅北14may18_xxxxxl56e特殊含义
十大免费网站推广入口
老婆眼睛蒙上换黑人
俄罗斯人与zoom人的性格差异
7777777亚洲和欧洲尺码表
17·c13起草视频
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
大象狼人加鲁鲁兽天赋
zoom与动物zoom最新版本
b站大全永不收费免费下载软件吗
男在床上躺着下体一阵一阵疼
少萝吃钢筋视频
男生把小困困进女生定眼里
白带内裤拉丝尿液
被老公上司连续七天不工作怎么办
「歌手」直播你喜欢这种模式吗 | 3天前 |
雷霆vs独行侠 |
独行侠1比1雷霆 | 9天前 |
西安科技大学通报教师更改考试成绩 |
乌军前总司令被解除现役 | 7天前 |
苹果在中国1年收400亿苹果税 |
日元贬值对亚洲经济的影响 | 3天前 |
美新法案将管制AI大模型出口 |
董明珠穿汉服 | 6天前 |
张之臻晋级16强 |
如何评价A股市场 | 1天前 |
女子收到7年前滴滴天价账单 |
南京放宽落户条件 | 5天前 |
公司问不到员工离职的真实原因 |
雷霆2比2独行侠 | 9天前 |
北京晚霞 |
李亚鹏就欠薪道歉 | 8天前 |
「歌手」直播你喜欢这种模式吗 |
陈梦王曼昱大满贯夺冠 | 7天前 |
G2干净利落3-0淘汰TES |