大奉打更人里面骂人的诗老公不在小叔子当老公_简介-APP,现在即下载,新用户还送新人590礼包。开源云平台计划咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
以满i8点击i3进入
一品国精和二品国精的文化意义
把78放入i3蘑菇屋
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
成色蓝莓18k
圆滚滚的大扔子视频
aaa免费观看电视剧
又大又长租又大的房屋原唱
已满十八岁免费观看电视剧十八岁
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
2024年十大免费网站推广入口
妈妈大片ppt免费
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
男生的困困到女生困困里视频免费
ysl蜜桃棕调色8888
四川少女免费观看高清电视剧推荐
www.mtv.gov.cn
19岁暴躁少女csgo免费观看
吴梦梦的mv在线观看
日产mv和欧美mv哪个适合新手
欧洲人与动物胶配方大全图片
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
幼儿裂缝太小进不去
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
暴躁少女4免费观看高清电影
暗黑爆料在线观看免费版动漫
原来神马琪琪在理论中的角色分析
金毛和女主人合体
已满18点此进入i3i3
坤坤寒进桃子里的在线看歌词
美丽的小蜜桃1之恶魔的报复
www.5566.gov.cn
小学生自愈扣出桨的三个基本原则
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
欧美大片高清ppt
已满i8进入i3秒入7y7yxx
8888888888免费观看在线电视剧
中字hd为丈夫的下属的成就中字
51吃瓜网最新消息今天
梦梦电影免费高清在线观看
暗夜9.1.1.1官网入口
暴躁少女csgo免费观看
千人千色yslt9t9t9的
公共汽车上的轮杆
绵绵她日夜挨宠txt
8888888888免费观看在线电视剧
毛坯房阳台干售楼女销售
《黄花闺女》完整版
ysl水蜜桃86满十八变黑
9.1免费版下载安装怎么安装
www.se5.gov.cn
已满十八点此转入i31
麻花影视在线观看电视剧电影大全免费
大黄狗配美女视频大全
男人困困塞女人困困
黄金网站9.1免费入口下载
妈妈好棒插曲背后的故事
免费进入b站哔哩哔哩
一品国精和二品国精的出处和背景
被大叔吃小头头视频
欧洲人与动物胶配方大全图片
男生困困放入男人困困
gai免费观看网站帅哥
六年级女生穿白袜子奖励同学
免费nba直播在线观看
极品大学生
给儿媳妇肚子里种个宝宝
免费+精品+国产在线看喉
国外免费b站在线观看人数统计
两个人脱了一起洗澡会怀孕吗
上司威胁妻子开除丈夫
www.5566.gov.cn
宝贝今天可不可以不带小雨伞
www.xjxjxjxj48.gov
老bwbwbwbwbwbwbw的差异之处
男生的困困放到女生困困里
暴躁少女免费看完整版
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
大78插i3
zoom与动物zoom合作项目
儿媳妇外甥在厨房做饭怎么招待
九九影院在线观看电视剧
噼啪啦噼啪啦叭叭叭啦叭
噼里啪啦电影在线观看免费高清
男朋友太长了每次都到嗓子眼
吴梦梦的mv在线观看
免费b站看大片真人电视剧的软件
睡过一次了女朋友再也不一起住了
姐姐用手帮你打枪
9.1.1爆料网
试看120分钟免费观看电视剧大全
暴躁csgo妹子
已经塞了八颗荔枝了还能吃吗
少女b站服
欧美电影免费观看电视剧大全
老公装醉看我和别人在一起
免费b站看大片真人电视剧的软件
黑土躺床上流白色分泌物怎么回事
大地资源二在线观看免费版电视剧
次嗯抱次嗯次嗯嗯抱是什么歌
日本大学学校aaaaa
臣卜木曹扌圭亻畐猛
侍候部长的妻子中字怎么写
xbox在线观看免费播放电影
成品ppt网站大片入口链接
51吃瓜群众网热心的朝阳群众在
和尚抱着小雪在禅寺的落地窗
17c网名免费网站
女人忍受不住晚上寂寞的表现
悄悄进入比自己小的女生心理
欧美大妈logo大全及价格图性欧美
免费进入b站哔哩哔哩
b站推广网站2024
每日爆料大赛往期回顾
我安排老黑开发老婆的视频
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
老款暴躁妹妹csgo
男生困困放入男人困困
男人把小困困放在女人困困里
坤坤寒进桃子里的在线看歌词
小学生自愈扣出桨的三个基本原则
9.1免费网站nba在线观看
老公不在妻子被义父欺负
病弱美人被坏种肝烂了
free+anal+xxxhd
日本大片又大又好看的ppt模板
17.c.now
黑种人配中国人
倒插莲花男女之间的寓意
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
我的水帘洞需要他的擎天柱
臣卜扌喿扌圭辶畐直接看
国产少女免费观看电视剧字幕
透明女仆服装开裆连体衣
蘑菇在线观看免费高清电视剧
暗黑吃瓜网官网蘑菇
成人韩国三色眼影
17.c起草网登录入
来真正的狗配人真人
17·c19起草视频
原来神马琪琪在理论中的角色分析
睡过一次了女朋友再也不一起住了
十大免费网站推广入口
hl每日大赛反差吃瓜爆料
9.1国产nba
9·1短视频蘑菇视频
大78插i3
坐公交车一晃一晃的怎么回事
人狗大战300免费观看正版电影
男朋友吸完乳头后会退一层干皮
矮马和人配的视频
老公装醉看我和别人在一起
gai免费观看网站帅哥
wow亚洲服有永久60级么
女人尝试到更粗大的心理变化
gai在线观看免费高清
爷爷的鸡又黑又长下一句怎么接
9|在线观看免费高清电视剧狂飙
assfissigbigpics
9.1网站nba在线观看
麻花传剧原创mv九九九
满i8请点此i3进入7y7更新
17.c.now
星空影院在线观看全集免费高清视频
17·c19起草视频
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
狂野少女2哔哩哔哩免费观看
欧美人动物ppt免费模板大全
寡妇打野战技能搭配
蘑菇在线观看免费高清电视剧
吃雪白的扔子视频大全在线观看
www.yyyy.gov.cn
一个上添下边一个下边念
大姨姐晚上让你开张嘴是什么歌
男生把女生qq放在一起的原因
中文字幕+乱码+中文乱码图片
9.1短视全免费
免费观看已满十八岁电视剧免费观看
又大又长又租又大的房子叫什么歌
成品视频nike1688
天美星空mv高清免费
臣卜木曹扌圭畐黄
草莓香蕉十八岁可以吃吗
亚洲第一大综合区的就业前景
男生把困困放入女生困困洞里
坤坤寒进桃子里免费歌词
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
77777免费观看高清完整喜剧电视剧推
又大又好看又免费的ppt
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
18k.8.35mb蓝莓
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
郁绍庭突然拔根退了出去总裁
9·1免费观看完整版高清
随着马奔跑项弄嗯嗯嗯歌曲
中文字幕+乱码+中文乱码图片
免费9·1大全
漂亮儿媳妇中字头和公字头意思
b站暴躁少女csgo视频
悄悄进入比自己小的女生心理
天美星空mv高清免费
妈妈好棒插曲背后的故事
扌臿辶畐的兄妹
坤坤寒进桃子里的在线看歌词
少女たちよ在线观看电视剧动漫
亚洲尺码和欧洲尺码的
40分钟的插曲视频在线观看
在我的花园里要燥起来歌词
一天下课几个男生把我拉到
用你的舌头搅拌着我的舌头歌词
bilibili网页版入口
已满i8进入i3秒入7y7yxx
丫丫影院免费观看电视剧高清
夜来香在线观看免费高清电视剧大全
九玄9.1旧版下载
共享女儿的桃花源的寓意和象征
小鲜肉吃小鲜肉的大logo小蓝
白俄罗斯少女2免费观看
列车上的轮杆视频
女性俱乐部logo
免费网站高清观看素材软件
大片在线观看哔哩哔哩
成全在线观看免费完整的
女人一旦尝到黑人的心理变化
圆滚滚的大扔子视频在线观看免费
哔哩哔哩在线看免费观看视频
巨大黑属和巨大黑属
珠串从俩腿间一颗颗掉了下来
国外大片又大又好看的电视剧
18k.8.35mb蓝莓
《特殊面试》中字
美国14may18_xxxxxl56endian的起源
9.1破解版.apk变态版:解
免费网站高清观看素材软件
苍空高清完整版在线观看
妻子长途客车上的轮杆
妈妈好棒插曲背后的故事
噼里啪啦国语在线观看
とても痛い痛がりたい谐音
女性私处涂抹牛奶蜂蜜可以吗
小房间传来不堪入耳的声音知乎
女孩赤身跳舞视频
日本大片又大又好看的ppt模板
将军如狼喂不饱_(佛小七)
小妹妹大棒棒免费观看电视剧
拔小萝卜免费观看全集电视剧
少女たちよ在线观看免费播放电视剧
宝贝今天可不可以不带小雨伞
5566好久不见mv
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
暴躁老奶奶免费观看电视剧
麻花传沈娜娜mv免费观看
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
今夜很长想把你做进我的梦里
天堂に駆ける向天堂奔去歌词
老婆眼睛蒙上换黑人
女生吃小头头视频的注意事项
三年成全免费观看大全在线观看
臣卜扌喿扌圭辶畐直接看
两个人脱了一起洗澡会怀孕吗
丫头腿高一点小叔的笔趣阁
交换第一次
пopho
51大瓜大赛往期精彩片段
沉迷黑人在出租屋的应对措施
偷偷在线观看免费播放电视剧大全
已满十八从此转人2023大象
金毛和女主人合体
快拨出天我是你母亲最火的歌
美丽的小蜜桃1之恶魔的报复
梦梦电影免费高清在线观看
小妇人在线观看免费版电视剧
小乔都张腿了大乔被谁杀的
英语课代表乖乖挽起裙子怎么
唐三对宁荣荣狂暴输出的
家有三个媳妇陈淑蓉婆媳关系解析
伊甸乐园免费通道入口官网
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
y31成色好的s31正品
干爹你真棒插曲在线观看
zoom与动物zoom合作项目
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
乳胶衣后开到腰+裆部拉链好穿么
www.3358.gov.cn
乌克兰姑娘高清mv
宝宝怎么才三根手指就痛
黑科网今日黑科最新
又大又长租又大的房屋原唱
成品网站图片大全
老婆做饭一边躁狂会怎么样
免费观看已满十八岁播放电视剧
三叶草gy3332
成全高清免费观看mv
50岁阿姨大人免费观看电视剧
一次又一次把她送上人生巅峰
9.1成长小视频
星空无限mv国产剧苏畅
美国人免费观看高清电视剧的方法
y31成色好的s31正品
51吃瓜网最新消息今天
九九影院在线观看电视剧
人口兽猪马狗第1集
男人团困放在女人困困里
乖我们换个姿态再来一遍吧的小说林
男男免费观看高清完整版电视剧
女人老了大阴脣的变化
想要叉叉8m3u
硬邦邦的少年软软的你是什么歌
9.1短视频的免费用和费用区别
姐姐教你射脚枪的视频大全
丫头腿高一点小叔的笔趣阁
怎么那么紧要我的命
又大又好看又免费的ppt
名器+系统+多人+高cH
久旱逢甘霖(父女)笔端
人马杂配mv免费播放在线播放第一季
姐姐做饭妈妈在厨房里做饭
www.2339.gov.cn
两人一起做aj的视频教程大全
老牛少女csgo
免费9·1大全
国产少女免费观看电视剧下载大全
欧美大片logo大全
性迷宫+未删m
甘雨被盗宝团挤扔
暴躁老阿姨bgm
www.xjxjxj55.gov.cn
草莓香蕉十八岁可以吃吗
17·c19起草者是谁
黄金网站9.1免费入口下载
外国人b站
77777免费观看电视剧大全
星空无限传媒免费观看电视剧
军舰上的空姐法国1982电视剧
麻花天美星空无限免费观看电视剧
跟黑人同房后还能恢复正常吗
妈妈大片ppt免费
中文字幕+乱码+中文乱码图片
欧美电影免费观看电视剧大全
aaaaabbbbbb级是什么等级
17·c1起草
美国大片又大又好看的ppt
欧美人动物人物ppt
丘丘人频繁把申鹤焯出白水
www7788.gov.cn
妈妈你真棒快来救救我
辶喿辶骑乘位
列车上的轮杆视频
免费nba直播在线观看
麻花传媒的短视频制作技巧和方法
暴躁少女csgo高清观看方法
9|在线观看免费高清电视剧狂飙
免费9·1大全
9-1短视频
夜夜承欢难下榻
boss凶猛老公喂不饱十月初
黑种人配中国人
快拨出天我是你母亲最火的歌
蘑菇tv官网进入
男生困困放入女生困困
噼里啪啦国语在线观看
四川妇女bbbb职业发展
成人韩国三色眼影
暴躁姐姐国语版bgm推荐
班长哭了能不能再抠游戏里面的钱
暴躁少女csgo最新更新内容
三年在线观看免费高清大全
女高中生挨穿日常从小开始
男人把困困放到女人的困困里
《朋友年轻的妈妈》中字头歌词韩国
已满十八岁免费观看电视剧的软件有
17.c-起草网登录入口
17,c-起草网登录
公猪进入人子宫的实际案例
麻花传剧创mv免费观看
14岁一字马露唇形照片
男生让女生跪下张嘴代表什么
大白兔上的两颗葡萄的图片
大壮与寡妇免费高清电视剧
aaa免费观看电视剧
两个朋友互换麦子
少女配狗1-12集全集
免费csgo网站
国外免费b站在线观看人数统计
国产db624色谱柱88690
色愁久久久人愁久下一句
9·1短视频蘑菇视频
国产少女免费观看电视剧字幕
《特殊面试》中字
暴躁姐姐国语版原声
国产db624色谱柱88690
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
atv在线观看免费播放
叔叔的成品店打工日记人物介绍
蘑菇在线观看免费高清电视剧
腹肌小奶狗的裤子里面的东西
www.888888.gov.cn
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
《列车上的轮杆》
国产一曲二曲三曲四曲价格
《深入浅出》在线观看
满i8请点此i3进入7y7更新
亲嘴后衣服全扔了
暗黑爆料在线观看免费版动漫
老师让我躺在讲台上相似的小说
黄金网站9.1免费网站入口
被浇灌的日常(n)作者:今又澄海
17·c19起草视频
爷爷趴妈妈肚子上锻炼方法视频
珠串从俩腿间一颗颗掉了下来
女朋友的妹妹id
大学时和对象有多疯狂知乎
尼姑肉莲花
绝品姐姐免费观看在线播放电视剧
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
男生把困困进老师困里
开会时躲在桌子下运动
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
暗黑吃瓜官网入口免费
甘雨被盗宝团挤扔
老公醉酒妻子被朋友欺负
六年级女生穿白袜子奖励同学
老少配xbxbxbxbxb
噼里啪啦电影在线观看免费高清
9.1免费cad视频入口
臭小子姨妈腰快断了视频播放
51今日大瓜每日大赛往期内容张
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
淑荣说把船开到湖中间
姐姐教你射脚枪的视频大全
宝宝怎么才三根手指就痛
www.7k7k.com
1819岁日本macbook
17c网名免费网站
成色蓝莓18k
俄罗斯人与zoom人的性格差异
舌头对舌头原声
成品视频nike1688
列车上的轮杆
苍老师《家访老师》视频
女性私密紧致情趣玩具
x老b和xb的区别
一线产区和二线产区的品牌定位
交换第一次
办公室双飞燕最经典十首歌曲
xsmax国产
小马拉大车妈妈真实视频
哔哩哔哩在线看免费观看视频
老公每次都弄到嗓子眼
好看的imax大片在线
成全高清免费观看mv
男生把困困进老师困里
6969电视影片免费人数在线观看
暴躁大妈2免费观看全集高清
三个叔叔齐上阵
成全在线观看免费高清电视剧
圆滚滚的大扔子视频
吃雪白的扔子视频
含泪攻略前男友是1v1吗
坤坤寒进桃子里的在线看歌词
无敌神马影视影院在线
www.51cao.gov.cn
只有几根带子遮住重要部位
9·1短视频蘑菇视频
九一果冻制品厂最新电视剧何苗
4444444免费观看在线播放电视剧
www.888888.gov.cn
幼儿幼儿哟幼儿幼儿
小马拉大车妈妈真实视频
22厘米擎天柱在男女之间的寓意
大地中文9在线观看免费版电视剧
大叔好想你今夜无人入睡
欧美人动物ppt免费模板大全
已经塞了八颗荔枝了还能吃吗
男生说我是天生的炮架子相关话题
男生困困进女生困困洞视频
ysl水蜜桃86满十八变黑
狂辶喿扌畐
正确口咬视频
蘑菇在线观看免费高清电视剧
我被迫成为小玩具测试员小说
女生喂男生吃小头头
中国成熟iphone的性能评测
欧洲人与动物胶配方大全图片
とても痛い痛がりたい歌词
暴躁少女免费看高清电视剧
狗配女人宝典视频
今夜も母いいだいに的意思
40分钟的插曲视频在线观看
姐姐用手帮你打枪
开会时躲在桌子下运动
大地资源二在线观看免费版电视剧
噼里啪啦国语在线观看
精子喷了一脸顿时双腿发软顺口溜
天美麻花高清在线看电视剧
星空无限mv国产剧苏畅
暗黑猎奇外网入口
日本windowsserver片人易社
日本csgo大姐姐awp多少钱黄
儿子知道母亲结扎每天都要
共享女儿的桃花源的寓意和象征
公共汽车上的轮杆
吃雪白的扔子视频大
三人互换麦子
错一题c10下微博
已满十八岁看的免费观看电视剧
已满18点此继续访问紧急通知
干爹你真棒插曲快来救救我小说
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
亚洲l码和欧洲m码的区别
男生把困困放在女生困困视频高清
婀婀婀婀婀婀好还是婀婀好
csgo暴躁妹妹玩法及规则详解
金毛和女主人合体
少女第一次做ae视频技巧
17c.c-起草html的背景
高三妈妈用性缓解孩子压力
两人一起做aj的视频教程大全
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
78塞进i3里
睡过一次了女朋友再也不一起住了
销魂视频79820883的出处和背景
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
成色18k.8.35草莓
暴躁少女1-100
女高中生挨穿日常从小开始
美国大片又大又好看的ppt
成色18k.8.35草莓
努力适应他的尺寸
欧美电影免费观看电视剧大全
国产db624色谱柱88690
腹肌小奶狗的裤子里面的东西
男生说我是天生的炮架子相关话题
黑土躺床上流白色分泌物怎么回事
五月丁香亭亭玉立的意思
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
雷电将军安慰部下模拟器苹果破解版
小男孩钻小女孩裙子的情侣头像
小孩半夜喂姐姐吃萝卜
python人马兽外网
小肚子灌得鼓鼓的还往外凸
一个上添下边一个下边念
17.c-起草网登录入
www.se5.gov.cn
9.1,破解版
幼儿裂缝太小进不去
菠萝蜜在线观看免费播放电视剧
稀缺资料小车拉大马
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
乌克兰姑娘高清mv
星空无限mv国产剧入选精彩
2024年十大免费网站推广入口
男在床上躺着下体一阵一阵疼
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
成全在线观看免费高清电视剧
扛枪冲进两扇门
蘑菇在线观看免费高清电视剧
一出一抽bgm60秒
晃来晃去的大扔子
无敌神马影视影院在线
已满十八点此转入i31
把腿抬高放上墙好吗
天美传媒春节相亲之孟孟
妈妈你真棒插曲免费观看
男朋友太长了每次都到嗓子眼
y31成色好的y31
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
www.888888.gov.cn
九一麻花传剧mv在线看免费
小南流眼泪翻白眼害羞图片
日产mv和欧美mv哪个适合新手
黑种人配中国人
满i8点此i3秒进入7y7
一个洞两扇门一杆枪
大78穿13
凸轮间谍女厕2023最新消息
www.9988.gov.cn
暗夜9.1.1.1官网入口
17·c13起草视频
考试阴部乳头皮带抽肿家规
新婚妻子被社长盯上丈夫却浑然
在线观看免费高清视频大全追剧
妈妈让我戴上避孕套歌曲
老公拿狗给我配
免费9·1大全
吃爸爸大吉吧父子原文出处
臣卜木曹扌圭亻畐猛
17c.5c-起草口
当着老公的面被维修工欺负
胡桃腿法ちゃんこつやまの腿法
将老婆的眼睛蒙上换人
蘑菇mogu2.6.0版本官网
9,1成长小视频
女生把自己的隐私给异性男朋友
我安排老黑开发老婆的视频
成全高清免费完整观看
43888在线观看免费高清电视剧
老师奖励学生打一节课游戏
爱豆国产剧免费观看大全剧袁子仪
欧洲尺码和亚洲码是3d还是2d
色母tpu和子色母abs的区别
51吃瓜网最新消息今天
中文字幕+乱码+中文字幕17c
考试阴部乳头皮带抽肿家规
大78插i3
暴躁老奶奶的logo
让我们站着再来一次的更新时间
成色18k.8.35mb菠萝
破viciusss幼儿小女孩
我被迫成为小玩具测试员小说
三个叔叔齐上阵
大地资源中文在线观看免费版高清
51吃瓜群众网热心的朝阳群众在
暴躁少女免费观看全集高清
俄罗斯人与zoom人的性格差异
欧美大片logo大全
绿巨人樱桃荔枝青青草不适宜人群
一品国精和二品国精的出处和背景
weyvv国产的suv视频
国产免费观看高清电视剧
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
已满i8进入i3秒入7y7y网页
儿子探索妈妈的水帘词
b站暴躁姐的丈夫是干什么的
高中篮球体育飞机chinese的背景和意义
伊甸乐园免费通道入口官网
拔小萝卜免费观看全集电视剧
成色18k835mb
www.51cao.gov.cn
51今日大瓜每日大赛往期内容
暴躁少女1-100
9.1九,玄黄
yeezy350v2亚洲配色
zoom与人性zoom2区别
新妻すじがこよみのあらすじ歌词
4444444免费观看在线播放电视剧
金枪刺破桃花蕊,紧闭双唇暗皱眉
17每日大赛热门大瓜往期内容
又黑又密又大又圆像什么
m灌肠训练一天
9,1成长小视频
17c.100.cm
他的手攀向了我的高峰
b站推广网站2024最新版免费
宝贝感受到它在爱你了吗怎么回答
欧洲人与动物胶配方大全图片
小孩喂姐姐吃巴雷特
4399欧美电视剧免费观看大全
gb14may18_xxxxxl实例
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
成色18k.8.35草莓
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
黄金网站9.1免费入口下载
老师奖励学生打一节课游戏
大地8中文在线观看免费版高清
14岁刚发育的小笼包
免费观看已满十八岁电视剧免费观看
蘑菇mogu1.3.2.apk版本下载
1尿到0的直肠里
9一传媒制片厂的制作水平与口碑
亭亭玉立国色天香综合征的克星药
挺巨龙昂首进幽谷
黑暗蘑菇17c官网入口
欧美人动物ppt免费模板大全
扌喿辶畐的详细经过
暴躁老奶奶免费观看电视剧
人马猪狗驴高清视频
已满18岁从此进入带好纸巾的时代
onlyfans徐雅每日大赛
黑科网+今日黑科独家爆料
狗配女人宝典视频
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
初二学生小馒头视频
又大又长又租又大的房子叫什么歌
人犬兽人免费完整版_第1集
四川bbbbbbnbbbm发展潜力
吃雪白的扔子视频大全在线观看
同学的母亲中字id
一二三四五啊使劲往里什么歌
妻子在丈夫面前被快递员欺负
妻子去旅行被黑鬼2男主介绍
少女b站在线观看免费动漫电视剧
乳夹+口球+呜呜+挠脚心文章
外国人b站
他的舌头像小蛇在我的幽谷里
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
两个人做aj的技巧视频教程
亚洲尺码和欧洲尺码的
ysl姨妈色w86适合黄皮么
家庭摄像头拍摄夫妻日常
9.1国产nba
女生胸前两颗大大的包是什么
do时不堪入耳的话的
dhnvr416h-hd
成品人和一品二品的区别
9.1短视全免费
主题大赛-每日大赛-吃瓜爆料每日大赛
www.8x8x8x.gov.cn
我的水帘洞需要他的擎天柱
gai视频免费播放器
成年免费观看完整电视剧
w17c起草视频
成色18k.8.35草莓
男生困困放入男人困困
wow亚洲服有永久60级么
一杆长枪直入两扇门义勇
17.c起草网登录教程
星空影院在线观看全集免费高清视频
人马兽人在线观看免费完整
三三影院免费观看电视剧网站
黑瓜网-每日大赛+反差
成品人和精品人的区别三
做完0之后屁股里流了一点血
宝宝下面湿透了还嘴硬疼怎么办
原声舌吻
暴躁少女免费观看全集高清
天美麻花星空高清mv播放音乐
xsmax国产
蘑菇mogu1.3.2.apk版本下载
星空无限传媒免费观看电视剧
黄金网站9.1免费网站入口
一杆枪勇闯无底洞
少女十八岁国产免费观看高清电视剧
美国人免费观看高清电视剧的软件
40分钟的插曲视频在线观看
四个和尚寺庙接种
hot+moms+videos
正版9.1免费版
中国成熟iphone的性能评测
两个人轮流上24小时的班
78塞进i3里
伊甸园2025直达入口音响价格
国产一曲二曲三曲四曲价格
男生进入的那一刻内心变化
www.888888.gov.cn
成品人与精品人的区别是什么
三年在线观看免费高清大全
少女初恋吃小头头视频免费播放
男生把困困放在女生
小扫货水喷出来的时候是漏气吗
狗配了人后多久才不疼不叫
苍老师《家访老师》视频
已满18点此进入深度睡眠模式
两峰夹小溪地湿又无泥的读音
少女配狗1-12集全集
中国诗歌协会:已勒令王登峰退出中国诗歌学会,取消其会籍 | 7天前 |
男童被狗咬伤离世,或为当地25年来首例狂犬病免疫失败 |
陕西取消普通高中跨市招生防“掐尖”,市区学校原则上不得抢县中生源 | 4天前 |
“洋院士”的镀金门路 |
国家体育总局:坚决抵制畸形“饭圈文化”侵蚀体育领域 | 2天前 |
多艘菲船只在我黄岩岛邻近海域非法聚集作秀,中国海警依法管制 |
陕西取消普通高中跨市招生防“掐尖”,市区学校原则上不得抢县中生源 | 8天前 |
男童被狗咬伤离世,或为当地25年来首例狂犬病免疫失败 |
部分地区下线公积金App,不实用的市县级政务App也在清理 | 8天前 |
普京向人民英雄纪念碑敬献花圈 |
中俄两国元首出席“中俄文化年”开幕式暨庆祝中俄建交75周年专场音乐会 | 9天前 |
绍兴嵊州捣毁大型卖淫团伙抓捕312人,最小14岁还有情侣 |
全程|900人现场见证新加坡新老总理交接,黄循财三语演讲强调挑战与期待 | 3天前 |
离了大谱,韩国队员抱摔对手后进球被判有效 |
国家移民管理局:全面实施外国旅游团乘坐邮轮入境免签政策 | 2天前 |
男子买上海迪士尼年卡当天要求退卡遭拒,法院判决:准许退卡 |
法治课|中院被指“指挥”下级法院庭审,专家:别让审级监督异化成“领导” | 3天前 |
访俄罗斯总统普京:共建俄中新时代全面战略协作伙伴关系的美好未来 |
男子买上海迪士尼年卡当天要求退卡遭拒,法院判决:准许退卡 | 7天前 |
专访吴艳妮:我经历过运动生涯的糟糕时刻,现在乐在其中 |