大奉打更人里面骂人的诗中文字幕+乱码+中文字幕17c_简介-APP,现在即下载,新用户还送新人418礼包。云顶夜影天选劫怎么玩咨询:
继 6 月 5 日万泰生物公告,由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价 HPV 疫苗 " 馨可宁 ®9" 获批上市之后,万泰于 7 月 8 日公布了它的市场定价:499 元 / 支。
此前,行业以同类进口产品定价的 50%~70% 预估其单针定价为 700~800 元,而万泰最终给出了超出预期的更低价格,划定了全球第二款九价 HPV 疫苗的市场位置。
价格公布,才意味着这一国产九价 HPV 疫苗真正开始进入普通人的考量,成为预防宫颈癌的又一种健康选择。
国产九价 HPV 疫苗的上市意味着女性在宫颈癌防治高价次疫苗接种上不再只有唯一选项
聊起国产九价 HPV 疫苗,一个朋友向我提出了她的疑问:" 不是我崇洋媚外,但我挺想知道新的国产九价可不可靠,成不成熟?"
今天,人们对 HPV 疫苗的认知度接受度的确更高了,但现实中,个体跨越疫苗犹豫仍需许多基础但关键的信息来打消顾虑,在普通人的经验里建立起疫苗信任。
为此,我们和这款国产九价 HPV 疫苗的研发和生产团队聊了聊,想为我的朋友们解答这样一些疑问:国产九价 HPV 疫苗在多大程度上值得信任?他们又是怎样把价格打下来的?在已有进口疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
当一剂 HPV 疫苗注入我们的身体,免疫系统的一场军事演习就开始了。
在这场演习里,疫苗扮演着 " 人乳头瘤病毒(HPV)" 入侵者的角色,它要教会免疫细胞记住自己的长相,激发免疫细胞们制造专门对付自己的作战武器(抗体),以便真实的 HPV 大举来袭时,轻车熟路地将其一举歼灭,预防宫颈癌对人体的侵害。
要想把演习任务完成好,疫苗也得能力过硬。
作为人类医学的伟大发明,疫苗其实也是一个复杂的生物工程。从基因编辑、转录翻译,到蛋白纯化和组装,每一个环节都决定了疫苗能否成功研发。
其中,选择表达系统是至关重要的一环。在 HPV 疫苗研发上,目前科学家探索出了 3 种不同的表达系统,它们以不同的方式影响着 HPV 疫苗的安全性、生产效率和成本,并决定了 HPV 疫苗以怎样的方式和速度来到我们面前。
倘若你打开 " 馨可宁 ®" 的说明书,会发现上面专门标注了 " 大肠埃希菌 "(下称:大肠杆菌),这提示了它的核心技术路径,尤其是对表达系统的选择,也是我们了解它的关键。
23 年前,在研发 HPV 疫苗时,夏宁邵团队选了一条最不被看好的路:以大肠杆菌作为疫苗的表达系统,并将这条被外界视为 " 不可能 " 的技术路径从国产二价 HPV 疫苗延续到了国产九价 HPV 疫苗。
新上市国产九价 HPV 疫苗研发所在地——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
表达系统可以理解成一座 " 细胞工厂 ",用来产生有价值的物质。对 HPV 疫苗来说,它需要一座合适的 " 细胞工厂 " 生成蛋白抗原,成为疫苗的有效成分,供人体免疫系统激发抗体。
那么,大肠杆菌究竟是一座怎样的细胞工厂呢?
大肠杆菌是人体天然携带的一种肠道菌群,在成为生物医药的 " 超级细胞工厂 " 之前,大肠杆菌就为维持人类肠道菌群平衡、维护人类健康做出巨大贡献。
上世纪八十年代,科学家就通过大肠杆菌成功表达了世界上第 1 个重组蛋白药物:人胰岛素,成为糖尿病患者的福音。这比酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞作为表达系统的时间都更早。同样在重组蛋白疫苗领域,大肠杆菌也有商业化应用和生产制备的先例 ¹。
即便大肠杆菌有许多优点和贡献,但此前一些科学家倾向于认为,当重组蛋白表达的工作变得越来越复杂时,其在后期的基因修饰和蛋白纯化的工作量和难度也陡增,存在技术瓶颈。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院院长张军指出:难就难在如何找到方法,让大肠杆菌 " 听话 ",去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
与此同时,从实验室转向工业生产线,进行大批量生产疫苗时,更需要稳定性," 试验 100 次就要成功 100 次 ",这种对稳定性的要求,也给以大肠杆菌为表达系统的 HPV 疫苗研发增加了难度。
国产九价 HPV 疫苗在研发过程中的独立实验数字超过了 100 万 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
另一边,世界主流基因工程疫苗更多采用酵母细胞和昆虫细胞作为制备疫苗的表达系统。对国产 HPV 疫苗来说,这一系列技术在很久以前就由跨国企业联合以专利的方式竖起了很高的壁垒,如果使用相关技术,需要支付高额的专利许可费,将直接推高国产疫苗的制备成本,削弱其市场竞争力。
究竟是另辟蹊径,用后天努力补大肠杆菌的先天不足,还是选择主流,在专利技术上一一设法规避?HPV 疫苗国产化的路径选择,既没有唯一的最优选,也没有一劳永逸的坦途。
而夏宁邵团队最终选择了一条少有人走的路,以技术攻关变 " 不可能 " 为 " 可能 "。
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院教授李少伟回忆,在疫苗攻坚阶段,博士生顾颖在大肠杆菌中表达获得了 HPV 类病毒颗粒,取得重大进展,该技术发明也刚刚获得中国专利金奖。
厦门大学生命科学学院 / 公共卫生学院李少伟教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
基于大肠杆菌表达系统的二价 HPV 疫苗Ⅲ期临床研究数据显示,在预防由 HPV16/18 导致的持续感染、宫颈癌前病变、高度癌前病变上的保护效力与国际同类产品相当。疫苗上市后,大规模人群使用的安全性良好。这些结果论证了大肠杆菌表达系统的可行性,给研究团队充分的信心。
疫苗是一个系统性工程,研发团队整整摸索了 15 年,才突破全链条关键技术。而从二价 HPV 疫苗到九价 HPV 疫苗,在一款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白,也无法简单地复制。李少伟提供了一个数据,为研发二价 HPV 疫苗,研发团队做了大约 20 万个独立实验,而转向九价 HPV 疫苗,独立实验的数字超过了 100 万。
疫苗的有效性和安全性最终通过临床试验得到了证实。在 18~45 岁女性中开展的大规模随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,九价 HPV 疫苗继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染和病变的出色保护,对于二价 HPV 疫苗未能覆盖的 HPV31、33、45、52 和 58 型相关持续感染(12 个月以上)的保护率超过 98%,其中针对宫颈部位感染的保护率为 100%。在整个临床研究观察期间,九价 HPV 疫苗的安全性良好。
国产九价 HPV 疫苗除继承了二价 HPV 疫苗对 HPV16、18 型感染的重点保护外,同时补充了对 HPV31、33、45、52 和 58 型感染的保护覆盖 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
2023 年,一项发表在《柳叶刀 • 感染病学》的试验数据显示,同样给 18~26 岁女性接种三剂疫苗,大肠杆菌生产的九价 HPV 疫苗诱导产生的免疫反应与酵母生产的进口九价 HPV 疫苗相当,并且具有良好的安全性,是加速消除宫颈癌的潜在候选疫苗,可以让全球(尤其是低收入和中等收入国家)以更低的成本获得九价 HPV 疫苗 ²。
夏宁邵团队最终证明:表达系统没有绝对的优劣,即便无法改变大肠杆菌的生物学本质,依然可以通过创新技术和工艺扬长避短,就此为 HPV 疫苗研发开辟一条新的道路。
而最终,大肠杆菌这一路径选择的独特优势和回报也浮现了出来。它制备简单、速度快、成本经济,易于大规模生产,加速推动国产 HPV 疫苗成为普通人用得到、用得起的公共品。
在已有进口九价 HPV 疫苗的情况下,为什么我们仍然需要国产九价 HPV 疫苗?
这个问题背后,我们首先追问的其实是,除了 " 自主研发 ",九价 HPV 疫苗 " 国产化 " 是否还有其他必要的理由或值得做的益处?
" 馨可宁 ®" 研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷告诉南风窗:" 在中国研发一个新的疫苗,我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征,理解这个疾病在中国人群的发病规律,包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样 ……国外的数据不一定适合我们的国情 …… 最后我们再设计临床试验方案,确定选择哪些人来验证它的保护效果。"
厦门大学公共卫生学院吴婷教授 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
吴婷举了一个例子,在国外,女性感染 HPV 的高峰出现在 15~26 岁,而 26 岁~45 岁的女性,HPV 感染率数据走低,以至于国外招募的受试者多为 15~26 岁的年轻女性。
" 但是在中国,我们年轻的时候有一个高峰,到了 40 岁以后还有一个小高峰,整体趋势不像国外下降那么明显。" 吴婷说,如果临床试验的保护数据没有覆盖 40 岁往后年龄段,在科学性上是有缺陷的。
研发团队进一步透露,自 2019 年起,团队研制的九价 HPV 疫苗已在全国开展了 5 项临床试验,累计纳入约 1.1 万名 9 至 45 岁健康志愿者。
不只是临床试验需要有本土针对性,疫苗接种策略同样需要立足于本土。
吴婷告诉南风窗,中国人的性观念偏保守,尤其对预防 HPV 这样跟性传播相关的疾病,很多家长觉得孩子还小,对给低龄女孩接种疫苗有更多犹豫,不太清楚女童接种的效益更高,一个孩子 10 岁接种了疫苗,从初次性生活到 40 岁以后的第二个 HPV 病毒感染高峰,依然有防护作用。
国产九价 HPV 疫苗让更多女性获益
临床研究团队密切关注国际上 HPV 疫苗免疫程序的最新研究进展,对 " 两针九价 HPV 疫苗 " 的接种策略进行了扩龄和临床试验,将面向 9~14 岁的两针接种策略扩展到了 9~17 岁。
如此一来,"更多的中国女孩可以获得便利,成本也降低了",同时也更符合中国家长的心理习惯。在地区发展水平不均的中国,这对家庭经济实力薄弱、抗风险能力弱的女孩也是一种策略上的支持。
你或许还要问,前几年我们有了国产二价 HPV 疫苗,如今国产九价 HPV 疫苗的必要性又在哪里?
现实中,已知的 HPV 病毒型别虽多达 200 种,大部分并不会导致宫颈癌。在中国,16 型和 18 型是主要的高危型 HPV 病毒型别,是约 84.5% 的宫颈鳞癌病例的元凶。
此前的国产二价 HPV 疫苗,在预防 16 型和 18 型 HPV 病毒上发挥着兜底作用,对于中国整体、群体化的宫颈癌预防意义重大。而覆盖了更多 HPV 病毒型别的九价 HPV 疫苗,是在二价 HPV 疫苗基础上进行的迭代,是面向个体的另一个灵活选项。
无论二价 HPV 疫苗还是九价 HPV 疫苗,HPV 疫苗国产化之所以必要,另一个更现实的因素是价格。
评价一款疫苗,安全有效是基础,针对本地流行病学特征是增益,但对目标受益人群来说," 可及性 " 和 " 可负担性 " 是最终落地的关键—— " 可及性 " 说的是,供应充足,容易获得," 可负担性 " 指的是价格负担得起。
5 年前,进口九价 HPV 疫苗还很贵,单针上千元的价格使得受益人群主要是 26 岁以下的都市成年女性,大众普及程度并不高。
此后,国产二价 HPV 疫苗相继上市,大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层,大龄女性也成为受益者,或以政府买单、免费接种的方式进校园,惠及女童。而后者的局面,也得益于国产 HPV 疫苗一度下降到两位数的价格。
基层补贴在一定程度上提高了 HPV 疫苗在欠发达地区的可及性
那么,国产化究竟是怎样把包括九价在内的 HPV 疫苗价格打下来的?
疫苗的成本构成如同一座 " 海面下的冰山 ",表面可见的物料成本仅占小部分,而研发投入、专利许可费,为确保疫苗安全性、有效性、质量可控性和满足监管认证需要的合规成本、大众科普成本潜伏在深处,才是大头。
人力成本是研发投入的其中一环。以万泰 - 厦大联合研制的九价 HPV 疫苗为例,产学研合作的模式下,是一群年轻的中国本土团队。23 年前,夏宁邵不过 30 岁出头,核心成员张军、李少伟、吴婷也刚刚走出象牙塔参加工作,正是最有干劲的年纪。
其次," 大肠杆菌 " 的路径选择和自主研发,虽然前期投入巨大,但不仅绕开了跨国药企联合搭建的专利壁垒,在研发过程中培养起来的人才、核心技术也得以在九价 HPV 疫苗乃至后续产品研发中延续和复用。
生产效率也直接影响成本。对此,厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺告诉南风窗:"大肠杆菌作为平台,它最大的优势是生长速度快、生产周期短。我们的工艺基本上只要十几个小时就能完成一个批次的发酵生产,用酵母可能要 2~3 天的时间,这对我们的人力资源投入、设备投入、成本控制都很重要。"
厦门万泰沧海生物技术有限公司生产总监李仲艺 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
这些细节表明,在尊重知识产权的同时降低 HPV 疫苗价格在客观条件上是可能的。而疫苗厂商之间狭路相逢,定价上的差距是大还是小,多大程度上靠近普通人的价值预期,也考验药企主观上的良心。
我们已经看到的是,竞争是行业价格透明的开始。当九价 HPV 疫苗不再独一无二,技术路径不再唯一,超额利润就会被压缩,曾经昂贵的九价 HPV 疫苗,今后的价格也可以更加理性。
现实中,药企需要利润带动研发生产再投入的循环运转,尽管高利润充满诱惑和激励,但对疫苗这样的健康公共品,一个兼顾公众利益、足够理性的利润更能细水长流,体现一家企业在推动 " 健康公平 " 上的社会责任。
健康公平说的是,一个人不会因为其年龄、性别、所在地、经济实力、社会地位而失去健康、长寿的机会。面对 HPV 疫苗也是如此,当它成为预防宫颈癌的第一道防线,每个人都应该有合适的选择。
国产九价 HPV 疫苗的到来终结了九价高价时代 / 摄影:南风窗记者 郭嘉亮
曾经接种 HPV 疫苗的限制很多,价格的,年龄的,性别的,供应量的,但如今,我们乐见的是,扩龄、男性开始接种 HPV 疫苗、两针和三针的细分方案,以及把价格打下来的国产替代选择又多了一个 ……
当我们谈论 HPV 疫苗经济学,具体考虑的问题虽然是:让谁打,打几针,什么时候打,打哪一个,要花多少钱 …… 而最终目的是,怎样让预防宫颈癌的防护体系更加完善?
在这个意义上,国产二价 HPV 疫苗是开始,而迭代的国产九价 HPV 疫苗也不是终点。
[ 1 ] 刘丽琴 , 陈婷婷 , 李少伟 , 夏宁邵 . 大肠杆菌表达系统在基因工程疫苗研发中的应用与策略优化 [ J ] . 中国新药杂志 ,2020,29 ( 21 ) :2434-2442.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2020.21.007.
[ 2 ] Zhu, Feng-Cai et al. Head-to-head immunogenicity comparison of an Escherichia coli-produced 9-valent human papillomavirus vaccine and Gardasil 9 in women aged 18 – 26 years in China: a randomised blinded clinical trial . The Lancet Infectious Diseases, Volume 23, Issue 11, 1313 - 1322
www.ahadj.com
国产db624色谱柱88690
人马兽人在线观看免费完整
boss凶猛老公喂不饱十月初
狠狠把我一夜之间变成了大人歌词
只有几根带子遮住重要部位
姐姐用手帮你打枪
暗夜9.1破解版免费
两人一起做aj的视频教程大全
哔哩哔哩高清免费观看
你轻轻的将我含在唇间是什么歌
小妹妹爱大棒棒免费观看电视剧一7乐
麻花天美星空无限免费观看电视剧
床上108种扦插方法图解
暴躁老奶奶的logo
四川少女免费观看高清电视剧推荐
星空无限mv国产剧苏畅
叔叔的成品店打工日记人物介绍
错一题c10下微博
精准灌溉系统(蜜丸)讲了什么
ysl口红水蜜桃色号8223
beeg18+日本高清
麻花星空天美mv免费观看电视剧
暴躁少女免费看高清电视剧
小烧货几天不弄了会坏
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
扛枪冲进两扇门
女性私密紧致情趣玩具
外国大片又大又好看的ppt-
9.1nba免费视频
gb14may18_xxxxxl实例
大地影视中文资源7
原声舌吻
小孩配老太太视频
暗夜9.1破解版
男生困困塞女生困困洞里
www.5566.gov.cn
暴躁妹妹csgo高清
辶喿辶骑乘位
国际私处选美大赛2024最新消息查询
小舞吃巴雷特视频大全在线观看
老师让我躺在讲台上相似的小说
一个上添下边一个下边念
www.5566.gov.cn
少女b站在线观看免费动漫电视剧
今夜很长想把你做进我的梦里
夸克b站大片
大78穿13
姐妹花破瓜双飞记的寓意和象征意义
胡桃尿道口挤出白色脓状物
少女配狗1-12集全集
被老公上司连续七天不工作怎么办
幼儿小马拉小车视频
尼姑肉莲花
果冻传染煤片久久不消毒
男生说我是天生的炮架子相关话题
琪琪在线影院电视剧免费
日本水蜜桃身体乳正品推荐
老bwbwbwbwbwbw的区分及特点
暴躁姐姐国语版原声
9.1免费cad视频入口
9,1成长小视频
哔哩哔哩9.1免费入口
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
妻子在丈夫面前被快递员欺负
onlyfans徐雅每日大赛
已满i8进入i3秒入7y7y
无敌神马影视影院在线
九玄9.1旧版下载
稀缺资料小车拉大马
适合夫妻看的哔哩哔哩电视剧在线播放
51-每日大赛-女友的最新章节更新内容
少女配狗1-12集全集
少女和动物狗马猪驴牛
aaa免费观看电视剧
舌吻伸舌头原声不带歌
做到双眼失焦双男主
免费行情网站.www
狗配了人后多久才不疼不叫
列车上的轮杆视频
男男免费观看高清完整版电视剧
成全在线观看免费完整的
麻花影视在线观看电视剧电影大全免费
大白兔上的两颗葡萄的图片
成品ppt网站大片入口
51每日大赛校园大赛
儿媳妇把我认成老公
www.8x8x.gov.cn
男在床上躺着下体一阵一阵疼
两个人做aj的技巧视频教程
9.1成长小视频
9.1豆花免费网站nba
妈妈让我戴上避孕套歌曲
男生被男生吃小头头怎么办
www.3344.gov.cn
51大瓜大赛往期精彩片段
暴躁老女人免费观看电视剧
学生妹高清版免费观看电视剧漫画
17cc吃瓜网最新爆料新闻
鲛绡帐内一撞一冲的意思
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
一天下课几个男生把我拉到
乳首ゃぼっちゃんねん的英文
日本大学学校aaaaa
大地资源中文一二三页的特点
www.2339.gov.cn
将老婆的眼睛蒙上换人
妈妈がだけの母さん歌曲
干爹你真棒插曲在线观看
黑瓜网-每日大赛+抖音风合集
三人互换麦子
beeg18+日本高清
暴躁少女零九csgo
∏opha1080phd
小南躺床上流白色黏液怎么回事
15岁初中生免费播放电视剧青岛木马
已满十八从此转人2023大象
小鲜肉吃小鲜肉的大logo小蓝
14岁一字马露唇形照片
爷爷趴妈妈肚子上锻炼方法视频
他缓慢而有力的往里挺送细写句子怎么写
beeg18+日本高清
他的手攀向了我的高峰
湿淋淋的小缝难以闭合
俄罗斯zoom人与zoom2区别
老牛少女csgo
yeezy350v2亚洲配色
在逛街时突然打开震动开关
女友太漂亮干了一天就不累
韩国做aj的视频大全
17·c13起草视频
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
丰润岳伦和丰润岳伦的区别
伊甸乐园免费通道入口官网
免费进入b站哔哩哔哩的好处
军舰上的空姐法国1982电视剧
女人被男人进入后的心理变化
把78放进i3效果对比
男生困困放到女生的困困里
1尿到0的直肠里
我喜欢你用舌头搅拌着我的秘密歌名
日本水蜜桃身体乳的美白效果
zoom与动物zoom
小马拉大车妈妈真实视频
女性俱乐部logo
成品网站图片大全
星空传媒天美传媒有限公司
17.c起草网登录入
7c-c起草视频
暴躁老姐的csgo心得分享视频
《爱的选择》吴梦梦
嫂嫂让小叔子帮忙生孩子视频
正确口咬视频
伊甸直飞2027直飞达入口免费
暴躁老女人免费观看电视剧
b站下载
做aj的视频
成色蓝莓18k
17.c-起草网登录
公么无耻要求中韩双字的意思
暴躁少女bgm在线观看
叔叔的成品店打工日记人物介绍
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
胡桃腿法ちゃんこつやまの脚法
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
一摸下添下一摸下句是啥
车辆颠簸后滑进去的应急措施
7c-c起草视频
女生喂男生吃小头头
17.c-起草口在
上司威胁妻子开除丈夫
伽罗ちゃんへの腿法教学视频
暴躁老妈的csgo模式详解
亲姐弟戴上避孕套可以同房吗
幼儿裂缝太小进不去
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
i3和i8进入7y7y模式区别
一线产区和二线产区的品牌定位
免费b站在线观看人数在哪破解版
老婆做饭一边躁狂会怎么样
成年免费观看完整电视剧
孝子提枪入母门
臣卜扌喿扌圭辶畐蘑菇
两个人脱了一起洗澡会怀孕吗
15岁初中生免费播放电视剧青岛木马
国产db624色谱柱36521
男生被男生吃小头头怎么办
亚洲经典一区二区三曲爱妃记歌词
当着闺蜜的面被别人欺负该怎么办
公主与巨龙12个巨龙团宠
おまえの母亲をだます的歌词
九玄9.1旧版下载
坤坤寒进桃子里在线看歌词,被窝里
适合夫妻晚上看的爱情电视
胸前两个球跳舞视频大全
男生困困塞女生困困洞里
麻花传剧创mv免费观看
男生的困困塞女生的坤坤里
国产一线二线三线女装品牌大全
我和你老公谁更棒
看日韩大片ppt免费ppt
成品人和精品人的区别9点中
亚洲尺码和欧洲尺码的
xxxxxl19d18-19的内容
丰润岳伦和丰润岳伦的区别
国产一曲二曲三曲四曲价格
男生困困进女生困困洞视频
老婆在厨房天天被老公惦记怎么办
51吃瓜群众网热心的朝阳群众在
男生困困放入男人困困
姐妹花破瓜双飞记的寓意和象征意义
www.s9mr.gov.cn
男生把困困放在女生
zoom与动物zoom
www.yy8y.gov.com
世界b美大赛图片
老师的两个大馒头叫什么
快拨出天我是你母亲最火的歌
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
菠萝蜜在线观看免费播放电视剧
.9.1免费版安装网站
免费9·1大全
樱花在线观看免费高清电视剧荣耀
女人一旦尝到黑人的心理变化
成全高清免费观看mv
男生把困困塞女生坤坤里
《朋友的妈妈4》中字头歌词是什么
三级产区和二级产区的区别与联系
大78插i3驱动下载
吃雪白的扔子视频大
www.zzq.gov.cn
大78穿13
男生的困困塞女生的困困
ae做片段视频
男生女生搞困困
他强而有力的律动让我快乐的作文
十八岁辣妹高清版免费观看电视剧
已满十八岁免费观看电视剧大全最新
成品网站图片大全
摸着大扔头视频
人马杂配mv的视频大全
成色18k1.8811.7v官网18k1.8811.7v
双手攀上两团少女峰比喻爱情
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
18岁初中生免费播放电视剧
四川妇女bbbb职业发展
大壮与寡妇免费高清电视剧
三亚私人高清影院的更新情况
“特殊军营”by紫陌
正确口咬视频
成全高清免费完整观看
hl每日大赛反差吃瓜爆料
透明女仆服装开裆连体衣
пopho
小学生怎么挤出白色分泌物
x7x7x7任意噪入口连接设置
在逛街时突然打开震动开关
x670插4根16g
ysl口红水蜜桃色号8223
鲁鲁日得得干将
今日大瓜每日大赛往期
久久精华-曲曲三曲
共享女儿的桃花源的寓意和象征
把78放进i3效果对比
51今日大瓜+每日大赛往期
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
扌喿辶畐的详细经过
丫丫影院免费观看电视剧高清
一杆长枪直入两扇门义勇
原始社会性开放
s调m的26种调法视频
免费观看已满十八岁电视剧下载安装
78插i3免费教程
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
暴躁老阿姨bgm
精品人和精品人的区别在于
不是说蹭蹭吗?
状元郎日日挨擒的出处和背景介绍
被绑起来强制戴上口球眼罩的后果
儿媳妇陈婷和宋佳佳
蘑菇视频nba
麻花天美星空无限免费观看电视剧
农村老太太rapper
私は私を爱しています怎么写
zoom与人性zoom2区别
绵绵她日夜挨宠txt
小房间传来不堪入耳的声音知乎
y31成色好的y31
妈妈がだけの爱いたい歌词
夜来香在线观看免费高清电视剧大全
妻子长途客车上的轮杆
45岁老阿姨喷了三次尿素乳膏
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
成全高清免费完整观看
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
二人世界高清视频播放
男生困困塞女生困困洞
atv在线观看免费播放
免费版安装9.1免费版免费观看
zoom与牛性胶zoom区别
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
三个人玩黑白配有几种可能
六年级女生穿白袜子奖励同学
男生困困塞女生困困洞
一次又一次把她送上人生巅峰
老bwbwbwbwbw最简单回答
57岁女人一摸就明显衰老
“特殊军营”by紫陌
小南躺床上流白色黏液怎么回事
九九影院在线观看电视剧
舌头对舌头原声
十八岁成年免费观看电视连续剧
暴躁csgo妹子
无人区在线观看免费高清电视剧狂飙
错一题c10下
儿媳妇陈婷和宋佳佳
9,1成长小视频
原声舌吻
妈妈がだけの母さん歌曲
14岁刚发育的小笼包
日本插槽x8x8与x8x8的区别
50岁阿姨大人免费看电视剧
欧美xbox与iphone性能对比
小小小蜜桃免费观看电视剧高清在线
嘿我的宝贝宝贝你今天的妆很ok
b站推广网站2024
小肚子灌得鼓鼓的还往外凸
日本在亚洲数一数二吗
大象狼人加鲁鲁兽天赋
40分钟的插曲视频在线观看
二次元隐藏部位清新照片
满i8点此i3秒进入7y7是什么
巨大黑属和巨大黑属
男生把困困进老师困里
初二学生小馒头视频
久久精华-曲曲三曲
含泪攻略前男友是1v1吗
7777影院免费观看电视剧小别离
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
b站暴躁少女csgo视频
51吃瓜网最新消息今天
b站大片在线观看tvb
大地8中文在线观看免费版高清
天美星空mv高清免费
男人的困困进入女人的困困里
今日大瓜每日大赛往期
b站怎么进入
《黄花闺女》完整版
欧美动物人物ppt
儿媳妇把我认成老公
十八岁成年免费观看电视连续剧
日产mv和欧美mv哪个适合新手
孝子提枪入母门
丈夫不在的日子中字头
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
b站推广网站2024
5566好久不见mv
zztt黑暗传送门2024
绵绵她日夜挨宠全文免费阅读
17.c-起草平台官网下载安装
b站推广入口2023mmm
暴躁csgo妹子
开会也一直放里面老板
公么无耻要求中韩双字的意思
五一吃瓜全网最快的吃瓜平台
荧戴上自安小玩具调到10档
辶喿辶骑乘位
b站怎么进入
黄金网站9.1免费入口下载
日本mv与欧美mv的区别
小马拉大车妈妈真实视频
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
妻子在丈夫面前被快递员欺负
may18_xxxxxl56eduwindows如果不
不是说蹭蹭吗?
狗配了人后多久才不疼不叫
亚洲第一大综合区的就业前景
俄罗斯人与zoom人的性格差异
今夜も母いいだいに的意思
成品人和一品二品的区别
9.1破解版.apk变态版:解
吃瓜有理,爆料无罪,稀有视频
国产x9x9x9x9x9x任意槽的
已满i8进入i3秒入7y7y教程
趣夜传媒
免费csgo暴躁少女
国产剧爱丫爱丫免费观看
免费观看已满十八岁电视剧下载安装
军舰上的空姐法国1982电视剧
家庭摄像头拍摄夫妻日常
孝子提枪入母门
情欲如火如饥似渴适合什么人做
gai免费观看网站帅哥
销魂视频79820883的出处和背景
已满i8进入i3秒入7y7y网页
已满i8进入i3秒入7y7y网页
19岁暴躁少女csgo免费观看
b站推广入口2024
军舰上的空姐法国1982电视剧
狗配女人宝典视频
已满十八从此转入伊犁园
免费观看已满十八岁播放电视剧
最近日本中文字幕中文翻译歌词
大地资源二高清在线观看播放
麻花天美星空无限免费观看电视剧
越南玩小幼稚8至10岁要多少钱呢
小黄人免费观看电视剧的特色
被浇灌的日常(n)作者:今又澄海
《少女3》高清
不是说蹭蹭吗?
幼儿小马拉小车视频
一出一抽bgm60秒
中文在线字幕免费观看电视剧十
五月丁香亭亭玉立的意思
扌臿辶畐的兄妹
暴躁少女免费观看全集高清
免费进入b站哔哩哔哩的好处
娇妻尝试黑鬼+绿帽
修仙+辣+高H+浓肉+后宫
把腿抬高放上墙好吗
51-每日大赛--瑜伽裤
他强而有力的律动让我快乐的作文
b站未满十八岁可以接广告吗2024
好看的imax大片在线
原声舌吻
将老婆的眼睛蒙上换人
麻花传剧吴梦梦观看视频全集
免费观看已满十八岁播放电视剧
晃来晃去的大扔子
女生吃小头头视频的注意事项
大地影视中文资源7
每日大赛+反差吃瓜爆料合集视频
黑瓜网-每日大赛+反差
中文字幕+乱码+中文字幕17c
ysl口红水蜜桃色号8223
ysl蜜桃棕调色8888
13000部幼儿视频的背景故事
像马达一样撞击
梦梦电影免费高清在线观看
被老公上司连续七天不工作怎么办
b站怎么进入
内谢中国媳妇最经典十句话
女性俱乐部logo
无敌神马影视影院在线
ebay亚洲站登录入口
适合夫妻二人看的电影可以下载吗
40岁女人如饥似渴最佳解决方法
b站推广网站2024最新版免费
免费进入b站哔哩哔哩的好处
暴躁老姐的csgo心得分享视频
成色18k.8.35mb菠萝
17·c1起草
老师穿黑色双开真丝旗袍怎么穿
78塞进i3里
免费csgo网站
女人一旦尝到黑人的心理变化
牝口一紧一松吮裹之状后面一句
老阿姨2免费高清看电视剧
57岁女人一摸就明显衰老
狗配了人后多久才不疼不叫
免费观看已满十八岁电视剧下载安装
被老公上司连续七天不工作怎么办
圆滚滚的大扔子视频
成色蓝莓18k
蘑菇tv官网进入
日本大片ppt免费
老外玩csgo的妹子
天堂w妖精外观加属性吗
我的好媳妇dj
麻花传剧原创mv免费观看原神
aaa免费观看电视剧
初二学生小馒头视频
三年大片观看免费大全哔哩哔哩中文
一品国精和二品国精的出处和背景
星空传媒天美传媒有限公司
口球+手铐+脚铐+十字扣游戏
男生把小困困进男生困里
冲破那层薄膜的阻碍
欧美iphonexsmax性能评测
暴躁少女零九csgo
床上扦插的正确方法
老八日三个媳妇的最新进展
高中篮球体育飞机chinese的背景和意义
用笔把自己抠水里会怎么样
暴躁少女bgm在线观看
老师的大扔子
啊一啊一啊一啊男生是什么歌
床上扦插的正确方法
暴躁少女免费观看全集高清
www.8x8x.gov.cn
暗夜9.1.1.1官网入口免费
csgo暴躁妹妹与logo对比
17,c-起草网登录入口
b站9.1免费安装
男生把困困塞进女生坤坤里+电视剧
漂亮儿媳妇中字头和公字头意思
快一点慢一点上一点下一点歌曲
妈妈你真棒插曲mv在线观看
暗夜九.1.1最新版本更新内容
他的手慢慢下移来到三角地区
亲嘴后衣服全扔了
国产少女免费观看电视剧下载大全
含泪攻略前男友是1v1吗
六年级男孩吃六年级女孩的脚
x7x7x7任意噪入口切换路线
老公奶瘾晚上一般几点睡觉
他的手慢慢下移来到三角地区
两个人磨枪射精属于高危吗
初三小奶奶视频大全
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
一天下课几个男生把我拉到
妻子在丈夫面前被快递员欺负
暗黑吃瓜网官网入口
免费观看在线高清电视剧
九·幺.9.1
做到双眼失焦双男主
韩国做aj的视频大全
手攀高耸的巨峰
儿子探索妈妈的水帘词
日本水蜜桃身体乳的美白效果
身上只穿了一条绳子
悄悄进入比自己小的女生心理
免费版安装9.1免费版免费观看
免费版安装9.1免费版免费观看
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
夜夜承欢难下榻
母にだけの爱いたい简谱图片
暴躁少女免费观看全集高清
wow亚洲服有永久60级么
z00z0与z00z00x杂交的型号与特点
荷兰日b赛现场视频观看
每日爆料大赛往期回顾
50岁阿姨大人免费看电视剧
宝贝今天可不可以不带小雨伞
暴躁csgo妹子
好看的imax大片在线
拔小萝卜免费观看全集电视剧
女性私密紧致情趣玩具
9.1电影免费网站nba
17c.cmo永久网名
b站推广入口2023mmm
男生把困困放到女生困困里在
女朋友的妹妹id
爱豆国产剧免费观看大全剧袁子仪
少女初恋吃小头头视频免费
往小洞里放水果榨果汁会怎样
17·c19起草者是谁
17.c起草网登录入
欧美大片ppt免费ppt
日本大片又大又好看的ppt模板
暴躁姐姐国语版原声
口球+手铐+脚铐+十字扣
满i8点此i3秒进入7y7是什么
爸爸开女儿小包视频最新消息
来真正的狗配人真人
桃花源洞口荒草萋萋无忧
成品网站图片大全
9.1免费cad视频入口
我被迫成为小玩具测试员小说
麻花传mdr国语免费版
分腿坐前进成分腿坐动作要领
13000部幼儿视频的背景故事
妈妈你真棒插曲免费观看
九一果冻制品厂最新电视剧何苗
17.c.now
把78放入i3蘑菇屋
免费行情网站.www
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
荷兰日b赛现场视频观看
日本成熟iphone14
俺の筋肉犬兄様的翻译技巧和方法
暴躁少女bgm在线观看
在线观看已满十八岁电视剧免费播放
9.1,破解版
【恶魔的道具】(1-5)
老阿姨2免费高清看电视剧
亚洲组合九九艳阳天
腹肌小奶狗的裤子里面的东西
一枪战三母2-1免费观看央视网
狗配人视频大全
b放大版
www.ahadj.com
湿淋淋的小缝难以闭合
40分钟的插曲视频在线观看
荧戴上自安小玩具调到10档
石头剪刀布谁输了看隐私
黑瓜网每日大赛最新一期免费观看
暴躁姐姐国语版原声
已满i8进入i3秒入7y7y网页版
我和你老公谁更棒
b站大全永不收费免费下载软件吗
少女bilibili哔哩哔哩免费
暴躁妹妹csgo高清
老公装醉看我和别人在一起
老师的大扔子
日亚m码是日本的还是中国的
免费观看已满十八岁电视剧中下载
男生女生搞困困
家庭摄像头拍摄夫妻日常
芙宁娜ちゃんの球棒的起源!
男生把小困困进男生困里
星空无极限mv国产剧哪里能看
小南娘翻白眼流口水流眼泪图片
石头剪刀布谁输了看隐私
人犬兽人在线观看免费完整一
我已满十八岁免费观看电视剧最新一
5566好久不见mv
男生女生搞困困
吃大白扔子视频
星空无痕mv免费观看麻花影视
九九影院在线观看电视剧
将老婆的眼睛蒙上换人
www.51.gov.cn
51今日大瓜+每日大赛往期内容
九九影院在线观看电视剧
4399电视剧在线观看平台
免费观看已满十八岁电视剧动漫双男
17·c18起草片
男人把困困放到女人的困困里
欧美大片ppt免费大全
暴躁妹妹高清免费观看电视剧视频
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
50岁阿姨大人免费观看电视剧
我已满十八岁免费观看电视剧最新一
成色18k1.8811.7v蓝莓
他的手攀向了我的高峰
妈妈你真棒插曲快来救救我在线播放
老师让我躺在讲台上相似的小说
暗夜9.1破解版
贪婪洞窟h5双修流pvp策略
乖分开我会温柔
cad免费高清视频3.1
老扒干红法蓉陈红最经典十首歌曲
他缓慢而有力的往里挺送细写句子怎么写
口球+手铐+脚铐+十字扣作文
5566好久不见mv
免费b站在线观看人数在哪里破板
4399欧美电视剧免费观看大全
免费进入b站哔哩哔哩
b站9.1免费安装
天美传媒春节回家相亲吴宜芳
www.crm.8888888.wwwcrm8888
7c-c起草视频
免费行情网站9.1不用下载
初二学生小馒头视频
他的舌头像小蛇在我的幽谷里
无人一区二区区别是什么红桃色
人马兽人在线观看免费完整
8888888888免费观看在线电视剧
嫩叶草m码和欧洲码区别分析
悄悄进入比自己小的女生心理
18+freemmd
荷兰日b赛现场视频观看
黑科网今日黑科独家爆料
穿真空短裙挤公交会被赶走吗
男生的困困到女生困困里视频免费
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地在
幼儿裂缝太小进不去
已满i8进入i3秒入7y7y
免费观看已满十八岁电视剧中下载
国产在线观看免费高清电视剧大全
弄了一个晚上才弄出来的头发
床上插杆的108种方法
白俄罗斯少女2免费观看
已满18点此进入i3i3
空虚的儿媳妇中字头是亲生的吗
丈夫不在家儿媳想老公的背景故事
燕氏被四个和尚播种过吗四合一
17岁暴躁少女csgo免费观看
黑种人配中国人
b站暴躁姐的丈夫是干什么的
荷兰日b赛现场视频观看
在线观看免费高清视频大全追剧
天美麻花星空高清mv播放音乐
星空无限传媒免费入口nba
国产免费观看高清电视剧
暴躁少女15岁免费观看电视剧
白俄罗斯少女2免费观看
免费观看已满十八岁电视剧在线播放动漫
蜜桃成熟3d
天美传媒春节相亲之孟孟
伊甸园2025直达入口音响价格
《丈夫的部长到访:家中酒宴》日剧
免费观看萝卜大全电视剧韩剧大牛
欧美大片ppt免费大全
腿张得越来大越舒服吗怎么回事
国产在线观看免费高清电视剧大全
欧洲尺码与欧洲尺码区别966
成品网站1688入口网页版怎样选择
私は私を爱しています怎么写
我和你老公谁更棒
男生困困塞女生困困洞里
老公拿狗给我配
成色18k.8.35草莓
星空无限mv国产剧苏清歌
伊伊影院在线观看免费播放电视剧
车辆颠簸后滑进去的应急措施
绑在柱子用毛笔刷花缝
我的好媳妇dj
男孩子都喜欢夹住女孩子头发
www.kv44.gov.cn
七天七夜的疯狂之后我身上的伤
外国大扔子视频播放
麻花传沈娜娜mv
胸前两个球跳舞视频大全
成品游戏网站入口免费游戏
给我啊你的舌头向下这是啥歌曲
乳夹+口球+捆绑+触手+无尽
暗黑吃瓜网官网蘑菇
9.1成长小视频
51吃瓜网最新消息今天
大地资源二免费观看高清版下载
暴躁少女零九csgo
少女18岁免费观看高清电视剧
拔不出来了怎么办
二人生产豆浆全程免费视频
555电影
共享女儿的桃花源的寓意和象征
b站推广网站2024最新版免费
19岁暴躁少女csgo免费观看
两个男生互摸对方的头发
在公园里和男朋友跨坐接吻的好处
暴躁姐姐国语版原声
x670插4根16g
中国小鲜肉gary2023的歌词
国际私处选美大赛2024最新消息查询
hot+moms+videos
每日大赛吃瓜爆料每日大赛聚集地在
9:1短视频
夜夜欢好高+h
色愁久久久人愁久下一句
年下小狼狗(1v1)吃醋
成品人和精品人的区别三
星空无限传媒免费入口nba
老师的两个大馒头叫什么
夫の前でふざすな中字怎么写
成品网站1688入口网站如何获得
《公交系列短文》300字
日产mv和欧美mv哪个适合新手
少女b站在线观看免费动漫电视剧
∏opha1080phd
ysl千人千色t9t9t9t9t9mba图片
一边做饭一边躁狂怎么回事
妈妈你真棒插曲mv在线观看
千人千色yslt9t9t9的
黑暗蘑菇17c官网入口
如何能认清事物的本质? | 3天前 |
日媒称日本央行或已实施 8 万亿日元汇市干预,若为实情此举会产生哪些影响?有哪些信息值得关注? |
为什么一提到小米大家都会聚焦在“有没有核心技术”,对其他企业却很少有这样评判标准? | 3天前 |
假如你正常老去已经到生命的最后一刻,你会想对自己说什么? |
2024 年,《原神》还存在哪些严重拖累玩家游玩体验的机制需要改进? | 9天前 |
嫦娥六号发射任务圆满成功,开启月球背面采样返回之旅,此次任务还有哪些看点? |
在爱与失去的边缘,我们如何寻找自我的归宿? | 3天前 |
成为父母后,你和孩子一起做过哪些曾经没有尝试过的事情? |
玛丽莲梦露真的非常漂亮吗? | 1天前 |
为什么现在的婚姻大部分都是凑活着过? |
你和你的爱车,共同经历过哪些有趣或者难忘的事情? | 1天前 |
仆人传说任务后如何重新看待纳西妲传说任务? |
WTT沙特大满贯赛签表已出,有什么精彩看点值得关注? | 8天前 |
车里放个什么东西,既能防身,又不违法,看着还吓人的? |
如何评价《英雄联盟》14.10删除致命节奏? | 6天前 |
仆人传说任务后如何重新看待纳西妲传说任务? |
如果以后做代数方向,是不是完全没有必要学数分和高代? | 9天前 |
哪一刻让你觉得婚姻好没意思? |
为什么《原神》做不到那种无加载的开放世界? | 2天前 |
如何看待 Faker 成为 Riot《英雄联盟》名人堂首位入选者,将被制作阿狸专属皮肤? |